La leucemia acuta deriva da alterazioni genetiche nelle cellule ematopoietiche che determinano un blocco della differenziazione durante l'ematopoiesi e una proliferazione cellulare incontrollata. I riarrangiamenti del gene lisina metiltransferasi 2A (KMT2A) si verificano fino al 10% nelle leucemie acute nei bambini e negli adulti. Le leucemie mieloidi acute (AML), le leucemie linfoblastiche acute (ALL) o le leucemie acute a fenotipo misto (MPAL) con riarrangiamento di KMT2A (KMT2Ar) sono associate a resistenza ai farmaci e a una prognosi sfavorevole. La percentuale di pazienti adulti che ottiene la remissione dopo tre o più linee di terapia è inferiore al 10%. Revumenib, un inibitore orale di KMT2A, ha mostrato un'efficacia e una sicurezza promettenti in uno studio di fase 1 su pazienti pesantemente pretrattati con leucemia acuta KMT2Ar.
AUGMENT-101 è uno studio di fase 1/2, in aperto, con aumento graduale della dose e fase di espansione, disegnato per valutare sicurezza ed efficacia del farmaco in pazienti affetti da leucemia acuta KMT2Ar recidivante/refrattaria (R/R). Sul Journal of Clinical Oncology sono stati pubblicati i risultati della parte di fase 2, destinata alla registrazione del farmaco. Nella fase 2 sono stati arruolati individui di età ≥30 giorni con leucemia acuta KMT2Ar R/R o con leucemia mieloide acuta (AML) e mutazione della nucleofosmina 1 (NPM1). Revumenib è stato somministrato ogni 12 ore alla dose di 163 mg (95 mg/m² per i pazienti con peso <40 kg) in combinazione con un potente inibitore del citocromo P450, in cicli di 28 giorni. Gli endpoints primari erano il tasso di risposta completa (CR) o CR con recupero ematologico parziale (CR + CRh) e la sicurezza. In un'analisi ad interim predefinita, la sicurezza è stata valutata in tutti i pazienti con KMT2Ar trattati, mentre l'efficacia è stata valutata solo in quelli con KMT2Ar confermato centralmente. Il braccio dello studio dedicato ai pazienti con mutazione NPM1 è ancora in corso.
Dal 1° ottobre 2021 al 24 luglio 2023, sono stati trattati 94 pazienti con età mediana di 37 anni (1,3–75 anni). Il trattamento con revumenib ha portato a tassi di CR o CR + CRh superiori alle percentuali di remissione attese nei pazienti con leucemia acuta KMT2Ar R/R: nei pazienti valutabili per l'efficacia (n=57), il tasso di CR + CRh è stato del 22,8% (confidence interval, CI 95%: 12,7–35,8), superando l'ipotesi nulla del 10% (p=0,0036). Il tasso di risposta globale è stato del 63,2% (CI 95%: 49,3–75,6). Il 68% dei pazienti che ottenevano la CR risultavano anche MRD negativi. Il tempo mediano alla prima risposta era rapido (0,95 mesi). Le risposte sono state ottenute in tutti i sottogruppi di pazienti valutati, compresi quelli sottoposti a trapianto allogenico in linee precedenti di terapia. Per quanto riguarda la sicurezza, gli eventi avversi di grado ≥3 includevano neutropenia febbrile (37,2%), sindrome da differenziazione (16,0%) e prolungamento del QTc (13,8%). Il tasso di sospensione definitiva del trattamento con revumenib per tossicità è stato del 12,8%.
Nella leucemia acuta KMT2Ar R/R revumenib ha portato a tassi elevati di remissione, offrendo un beneficio clinico superiore rispetto alle terapie attuali, con un profilo di sicurezza prevedibile. Questo inibitore di menina si afferma come agente non solo attivo ma anche ben tollerato in una difficile sottopopolazione di pazienti con leucemia acuta recidivante/refrattaria molecolarmente definita.