Nei pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA) di nuova diagnosi di età ≥75 anni o non candidabili a chemioterapia intensiva, lo standard terapeutico è ad oggi rappresentato dall’associazione di azacitidina o decitabina con venetoclax; questa combinazione richiede una somministrazione parenterale, con un conseguente carico assistenziale rilevante sia per il paziente, sia per il sistema sanitario. La terapia orale decitabina–cedazuridina, approvata per il trattamento della LMA, presenta caratteristiche farmacocinetiche equivalenti a quelle della decitabina somministrata per via endovenosa ma, come monoterapia, ha mostrato un beneficio limitato in termini di sopravvivenza. Lo studio ASCERTAIN-V è stato ideato per valutare l’efficacia della combinazione orale di decitabina–cedazuridina con venetoclax.
Questo studio di fase 1–2, multicentrico, open-label, non randomizzato, ha incluso pazienti con LMA di nuova diagnosi di età ≥75 anni o non candidabili a chemioterapia intensiva. I pazienti hanno ricevuto una combinazione interamente orale di decitabina–cedazuridina e venetoclax. Per mitigare la mielosoppressione osservata durante la fase 1, nella fase 2b sono state incoraggiate modifiche dello schema terapeutico dopo l’avvenuta clearance dei blasti midollari, con l'obiettivo di ridurre la tossicità ematologica e ottimizzare la continuità del trattamento. Gli endpoints primari comprendevano l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) di venetoclax da 0 a 24 ore, la concentrazione plasmatica massima osservata (Cmax) di venetoclax, con o senza decitabina–cedazuridina, ai giorni 5 e 15 del secondo ciclo (fase 1-2a) -come parametri per la valutazione di eventuali interazioni farmacologiche- e il tasso di risposta completa (CR) nelle fasi 2a-2b.
Lo studio ha arruolato complessivamente 189 pazienti (30 nella fase 1; 58 nella fase 2a; 101 nella fase 2b). Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti tra decitabina–cedazuridina e venetoclax. Nella fase 2b, considerata la fase principale dello studio, il 47% dei pazienti ha ottenuto una CR (confidence interval, CI 95%: 36–57) e il 63% ha ottenuto una CR oppure una CR con recupero ematologico incompleto (CRi) (CI 95%: 53–73). La sopravvivenza globale (OS) mediana è risultata pari a 15,5 mesi (CI 95%: 7,6 mesi–non stimabile) (Figura 1). Gli eventi avversi di grado ≥3 più frequenti nella fase 2b sono stati l’anemia (30%), la neutropenia (26%) e la neutropenia febbrile (25%). La mortalità è stata del 3% a 30 giorni e del 10% a 60 giorni.
Nei pazienti con LMA di nuova diagnosi non candidabili a chemioterapia intensiva, il trattamento completamente orale con decitabina–cedazuridina associata a venetoclax ha determinato una CR in quasi la metà dei pazienti, con un profilo di tossicità caratterizzato principalmente da mielosoppressione, senza che si evidenziassero interazioni farmacologiche rilevanti. Questa combinazione terapeutica, completamente orale, si presenta come un’alternativa interessante alle terapie attualmente disponibili in questo setting di pazienti. (Finanziato da Taiho Oncology; numero ClinicalTrials.gov, NCT04657081).