Il numero di pazienti con mieloma multiplo (MM) che, già alla prima recidiva, sono stati precedentemente esposti ad anticorpi anti-CD38 e a lenalidomide è in progressivo aumento. La mezigdomide è un potente modulatore della ligasi E3 di cereblon, che induce una degradazione rapida e pressoché massimale dei fattori di trascrizione Ikaros e Aiolos. Rispetto ai farmaci immunomodulatori, questo meccanismo determina una maggiore citotossicità nei confronti delle cellule mielomatose e una più intensa stimolazione della risposta immunitaria. Lo studio SUCCESSOR-2 ha valutato efficacia e sicurezza dell’aggiunta di mezigdomide in combinazione con carfilzomib e desametasone (Mezi-Kd), confrontando tale regime con carfilzomib e desametasone (Kd).
SUCCESSOR-2 è uno studio di fase 3, randomizzato, controllato e in aperto, condotto in 160 centri ospedalieri di 26 Paesi. Sono stati inclusi pazienti adulti con MM, precedentemente trattati con almeno una linea terapeutica comprendente anticorpi anti-CD38 e lenalidomide, che avevano ottenuto in precedenza almeno una risposta minima e nei quali era stata documentata una progressione di malattia durante o dopo il trattamento più recente. La randomizzazione è stata stratificata in base all'età (≤70 vs >70 anni), al numero di precedenti linee terapeutiche (≤2 vs >2) e allo stadio secondo l'International Staging System (ISS).
I pazienti sono stati randomizzati a ricevere:
- Mezi-Kd: mezigdomide per via orale nei giorni 1–21 (cicli di 28 giorni), carfilzomib per via endovenosa 56 mg/m² una volta alla settimana e desametasone 40 mg una volta alla settimana;
- Kd: carfilzomib 56 mg/m² nei giorni 1-2,8-9,15-16 di ogni ciclo (cicli di 28 giorni) oppure 70 mg/m² nei giorni 1, 8, 15 di ogni ciclo di 28 giorni, in associazione a desametasone 20 mg due volte alla settimana o 40 mg una volta alla settimana.
Nella prima fase dello studio i pazienti hanno ricevuto dosaggi a scalare di mezigdomide; nella seconda parte dello studio i pazienti sono stati trattati con il dosaggio selezionato di 1 mg. L'endpoint primario è stata la valutazione della sopravvivenza libera da progressione (PFS) nei pazienti trattati con mezigdomide al dosaggio definitivo di 1 mg e in tutti i pazienti trattati con Kd.
Tra febbraio 2023 e novembre 2025 sono stati arruolati 506 pazienti, di cui 479 sono stati inclusi nelle analisi: 288 nel braccio mezigdomide + carfilzomib + desametasone e 191 nel braccio carfilzomib + desametasone. Il 53% dei pazienti era di sesso maschile. La popolazione era caratterizzata da un alto tasso di refrattarietà ai trattamenti precedenti; in particolare, l'86% era refrattario all’anti-CD38 e il 76% alla lenalidomide. Il numero mediano di linee terapeutiche precedenti era pari a due. Con un follow-up mediano di 10,6 mesi, la combinazione Mezi-Kd ha mostrato un’efficacia superiore rispetto a Kd. L'aggiunta di mezigdomide ha determinato un miglioramento statisticamente significativo della PFS, con una PFS mediana di 18,0 mesi con Mezi-Kd rispetto a 8,3 mesi con Kd. Il rischio di progressione o morte si è ridotto di circa il 52% con l’aggiunta di mezigdomide (hazard ratio [HR] 0,48; confidence interval, CI 95%: 0,36–0,63; p <0,0001) (Figura 1). Anche in termini di profondità della risposta, la combinazione Mezi-Kd ha mostrato risultati più favorevoli, con una percentuale di pazienti che ha raggiunto una risposta parziale molto buona (VGPR) quasi doppia e una risposta completa stringente (sCR) quasi tripla rispetto al trattamento con Kd (Tabella 1). Per quanto riguarda il profilo di sicurezza, il beneficio in termini di efficacia è stato accompagnato da una maggiore incidenza di tossicità ematologica e infettiva, in linea con il profilo di tossicità noto di mezigdomide. Si sono verificati eventi avversi di grado 3–4 nell'84% dei pazienti trattati con Mezi-Kd rispetto al 56% dei pazienti trattati con Kd, principalmente rappresentati da tossicità ematologica e infettiva. In particolare, la neutropenia di grado 3-4 è stata osservata nel 61% dei pazienti con Mezi-Kd, rispetto al 9% con Kd. Le infezioni di grado 3-4 si sono verificate nel 34 e nel 16% dei pazienti, rispettivamente. Eventi avversi di grado 5 sono stati osservati in 8 pazienti (3%; CI 95%: 1–5) nel gruppo Mezi-Kd e in 1 paziente (1%; CI 95%: 0–3) nel gruppo Kd. I decessi si sono verificati nel 22% dei pazienti nel braccio sperimentale e nel 27% dei pazienti nel braccio di controllo, principalmente per progressione di malattia.
I risultati di SUCCESSOR-2 dimostrano che l'aggiunta di mezigdomide a carfilzomib e desametasone determina un beneficio clinicamente e statisticamente significativo in termini di PFS rispetto a carfilzomib e desametasone. Tuttavia, il vantaggio di efficacia si associa a una maggiore frequenza di eventi avversi di grado 3-4, in particolare neutropenia e infezioni, che, nella maggior parte dei casi, sono risultati gestibili mediante la pratica clinica standard e un adeguato trattamento di supporto. I dati supportano il potenziale ruolo del regime Mezi-Kd dalla prima recidiva, soprattutto nei pazienti refrattari ad anti-CD38 e lenalidomide.