La combinazione venetoclax-rituximab (VR), somministrata dopo una terapia con inibitori covalenti della tirosin-chinasi di Bruton (cBTKi), rappresenta lo standard di cura a durata definita per i pazienti affetti da leucemia linfatica cronica (LLC), incluso il linfoma a piccoli linfociti (SLL). Pirtobrutinib, un inibitore non covalente della BTK (ncBTKi), è approvato per l'uso dopo il trattamento con un cBTKi come opzione terapeutica a somministrazione continua. In questo trial, gli sperimentatori si sono posti come obiettivo quello di valutare l'aggiunta di pirtobrutinib al regime VR a durata definita in pazienti con LLC recidivata o refrattaria (R/R).
Questo studio di fase 3, multicentrico, randomizzato, controllato e in aperto è stato condotto presso 152 Centri (tra cui ospedali locali e centri accademici) in 22 Paesi. I pazienti eleggibili avevano un'età pari o superiore a 18 anni, una diagnosi confermata di LLC (SLL incluso) ed erano stati precedentemente trattati con almeno una linea di terapia che poteva includere un cBTKi. Non erano eleggibili i pazienti che avevano ricevuto in precedenza un ncBTKi, venetoclax o un altro inibitore di BCL2. I pazienti arruolati sono stati randomizzati (1:1) mediante un sistema di randomizzazione interattivo basato sul web, stratificati in base allo stato della delezione 17p (del(17p)) e alla precedente esposizione a cBTKi e sono stati assegnati a ricevere pirtobrutinib + VR (PVR) oppure VR. Entrambi i gruppi hanno ricevuto venetoclax per via orale (25 cicli) e rituximab per via endovenosa (6 cicli); il gruppo PVR ha ricevuto anche pirtobrutinib per via orale per 28 cicli, con una fase iniziale (lead-in) di 3 cicli di pirtobrutinib-rituximab prima dell'inizio del trattamento con venetoclax. Per questa analisi ad interim predeterminata, l'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) nella popolazione intention-to-treat (ITT), valutata da un comitato di revisione indipendente (IRC) in cieco secondo le linee guida 2018 dell'International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia. Le analisi di sicurezza sono state condotte sulla popolazione di sicurezza, definita come tutti i pazienti randomizzati che avevano assunto almeno una dose di un qualsiasi trattamento dello studio. Tutte le analisi si sono basate su una data di cutoff dei dati pari al 2 febbraio 2026. Lo studio è registrato su ClinicalTrials.gov (NCT04965493) ed è in corso, ma non è più in fase di arruolamento.
Tra il 13 ottobre 2021 e il 28 ottobre 2024 sono stati sottoposti a screening 784 pazienti, di cui 639 sono stati randomizzati: 321 al gruppo PVR e 318 al gruppo VR. L'età mediana dei pazienti era di 68,0 anni (interquartile range, IQR 60,0–74,0): 439 (69%) erano uomini e 200 (31%) donne. Il numero mediano di terapie precedenti era 2 (IQR 1–3); 510 (80%) dei 639 pazienti erano stati precedentemente esposti a cBTKi e, tra questi, 362 (71%) avevano interrotto l'assunzione del farmaco più recente di tale classe a causa della progressione della malattia. A un follow-up mediano di 27,3 mesi (IQR 19,5–38,7), il braccio PVR ha mostrato un miglioramento significativo della PFS (valutata dall'IRC) rispetto al braccio VR (hazard ratio [HR] 0,547; confidence interval, CI 95%: 0,400–0,748; p=0,0001). Il tasso mediano di PFS a 24 mesi è risultato pari all'87% (CI 95%: 82,3–90,4) nel gruppo PVR, rispetto al 72% (65,7–77,0) nel gruppo VR; la PFS mediana non è stata raggiunta (IQR 31,7–non stimabile) nel gruppo PVR, mentre è stata di 39,7 mesi (21,5–50,0) nel gruppo VR. Tale beneficio è risultato costante nei sottogruppi predefiniti, inclusi i pazienti con precedente esposizione a cBTKi. L'evento avverso emerso durante il trattamento (TEAE) più frequente (di qualsiasi grado) in entrambi i gruppi è stato la diarrea, segnalata in 106 (34%) dei 316 pazienti del gruppo PVR e in 110 (35%) dei 311 pazienti del gruppo VR. La frequenza di TEAE di grado 3 o superiore è risultata simile in entrambi i gruppi (249 [79%] su 316 pazienti nel gruppo PVR contro 227 [73%] su 311 pazienti nel gruppo VR). L'incidenza di sindrome da lisi tumorale di grado 3 o superiore è stata inferiore nel gruppo PVR (3 su 316, 1%), rispetto al gruppo VR (12 su 311, 4%). I tassi di fibrillazione o flutter atriale di qualsiasi grado sono risultati bassi (11 [3%] su 316 pazienti nel gruppo PVR contro 8 [3%] su 311 pazienti nel gruppo VR). I tassi di interruzione del trattamento dovuti a TEAE e ritenuti correlati a uno qualsiasi dei farmaci in studio sono risultati simili: 5% (17 su 316 pazienti) nel gruppo PVR contro il 5% (16 su 311 pazienti) nel gruppo VR. Si sono verificati 5 decessi correlati al trattamento: 1 nel gruppo PVR e 4 nel gruppo VR.
Nei pazienti con LLC precedentemente trattata, il regime PVR ha mostrato un miglioramento significativo della PFS rispetto al regime VR, con risultati coerenti nei pazienti precedentemente trattati con cBTKi e senza nuovi segnali di tossicità. Gli autori affermano che, a loro conoscenza, questi risultati rappresentano la prima evidenza derivante da uno studio randomizzato di fase 3 che confronta un nuovo regime a durata fissa con l'attuale standard VR nella LLC R/R, supportando il ruolo di PVR come potenziale nuovo standard di cura.