La mielofibrosi (MF) è una neoplasia mieloproliferativa caratterizzata, tra gli altri aspetti, da splenomegalia, sintomatologia sistemica e progressiva alterazione dell'ematopoiesi. Il trattamento con ruxolitinib, standard terapeutico consolidato, permette di ottenere la riduzione della splenomegalia e di migliorare significativamente i sintomi correlati alla malattia. Tuttavia, il suo impatto sulla riduzione della componente clonale della malattia rimane limitato e non costante. Selinexor, inibitore orale di exportin-1 (XPO1), ha mostrato segnali di attività clinica nella MF, fornendo il razionale per valutarne l'associazione con ruxolitinib. Lo studio di fase 3 SENTRY ha confrontato l’efficacia e la sicurezza della combinazione selinexor + ruxolitinib rispetto a placebo + ruxolitinib in pazienti con MF precedentemente non trattati con inibitori di JAK (JAKi).
Lo studio di fase 3, randomizzato e in doppio cieco, ha assegnato i pazienti con rapporto 2:1 a ricevere selinexor + ruxolitinib (braccio sperimentale) o placebo + ruxolitinib (braccio standard). I due endpoints co-primari sono stati il raggiungimento di una riduzione ≥35% del volume splenico (SVR35) rispetto al basale alla settimana 24 e la variazione assoluta del Total Symptom Score (AbsTSS) alla settimana 24 rispetto al basale, con esclusione della fatigue.
Complessivamente, sono stati randomizzati 353 pazienti naïve ai JAKi con una conta piastrinica >100×10⁹/L. Lo studio ha raggiunto il primo endpoint co-primario. Alla settimana 24, il 49,8% dei pazienti trattati con selinexor + ruxolitinib aveva raggiunto una SVR35 rispetto al 28,0% dei pazienti trattati con placebo + ruxolitinib. La differenza assoluta tra i due gruppi è stata di 21,8 punti percentuali, con un odds ratio (OR) di 2,58 (confidence interval, CI 95%: 1,60–4,17; p <0,0001). Il vantaggio della combinazione è stato già evidente alla settimana 12 e si è mantenuto fino alla settimana 36, indicando una riduzione splenica rapida, profonda e duratura. Il secondo endpoint co-primario, relativo alla variazione assoluta dell’AbsTSS, non è stato raggiunto. Entrambi i gruppi hanno comunque mostrato un miglioramento della sintomatologia rispetto al basale, con una variazione di −9,9 punti nel gruppo selinexor + ruxolitinib e di −10,9 punti nel gruppo placebo + ruxolitinib, senza una differenza statisticamente significativa tra i due gruppi. Con un follow-up mediano di circa 12 mesi, l'hazard ratio (HR) per la sopravvivenza globale (OS) è risultato pari a 0,43 (CI 95%: 0,19-1,00; p nominale=0,022). Per quanto riguarda la sicurezza, eventi avversi di grado ≥3 sono stati riscontrati nel 70,1% dei pazienti nel gruppo selinexor + ruxolitinib e nel 50,0% nel gruppo di controllo. Gli eventi avversi di grado ≥3 più frequenti sono stati di natura ematologica, in particolare anemia, trombocitopenia e neutropenia. La nausea è risultata più frequente nei pazienti trattati con selinexor, ma nella maggior parte dei casi è stata di basso grado e ad insorgenza precoce.
Nei pazienti con MF naïve ai JAKi, la combinazione selinexor + ruxolitinib ha raggiunto uno dei due endpoints co-primari, determinando un tasso significativamente più elevato di SVR35 rispetto a ruxolitinib in monoterapia. Il beneficio sulla splenomegalia è risultato rapido, profondo e duraturo, mentre non sono emerse differenze significative tra i due gruppi relativamente all’endpoint sintomatologico basato sull’AbsTSS. Inoltre, è stata osservata una differenza precoce in termini di OS, sebbene questo dato richieda una conferma con un follow-up più lungo.