Gli inibitori covalenti della tirosin-chinasi di Bruton (cBTKi) hanno migliorato il trattamento della macroglobulinemia di Waldenström (WM); tuttavia, i meccanismi alla base della progressione della malattia, dell'intolleranza e della resistenza acquisita non sono ancora del tutto chiariti. Il nostro obiettivo è riferire in merito alla sicurezza e all'attività di pirtobrutinib (un inibitore non covalente e altamente selettivo di BTK) in pazienti affetti da WM recidivata o refrattaria (R/R), inclusi coloro che avevano ricevuto in precedenza cBTKi nell'ambito dello studio di fase 1/2 BRUIN.
Lo studio BRUIN è stato una sperimentazione multicentrica, in aperto, di fase 1/2, che ha arruolato pazienti affetti da neoplasie a cellule B R/R presso 29 Centri in otto Paesi. I criteri di eleggibilità includevano: età pari o superiore a 18 anni, precedente trattamento con regimi contenenti BTKi, Eastern Cooperative Oncology Group performance status (ECOG PS) compreso tra 0 e 2, diagnosi di WM confermata istologicamente. Nella fase 1, i pazienti hanno ricevuto pirtobrutinib per via orale a dosaggi compresi tra 100 e 300 mg una volta al giorno, in cicli di 28 giorni; inoltre, è stata determinata la dose raccomandata per la fase 2 (RP2D), pari a 200 mg di pirtobrutinib una volta al giorno. L'endpoint primario della fase 2 è stata l'attività antitumorale di pirtobrutinib, valutata in base al tasso di risposta obiettiva (ORR) stabilito dallo sperimentatore in pazienti affetti da leucemia linfatica cronica (LLC), leucemia linfocitica a piccole cellule o linfoma a cellule del mantello (MCL). Nei pazienti con WM, la risposta è stata valutata utilizzando i criteri del Sixth International Workshop on Waldenström Macroglobulinemia (IWWM-6). Lo studio BRUIN è registrato su ClinicalTrials.gov con il codice NCT03740529 (concluso).
Lo studio BRUIN ha arruolato pazienti tra il 12 agosto 2019 e il 14 marzo 2022; 778 pazienti hanno ricevuto pirtobrutinib. In aggiunta, 80 pazienti presentavano WM R/R (n=18 nella fase 1 e n=62 nella fase 2), con un'età mediana di 68,5 anni (interquartile range, IQR 61,0–75,0); 52 pazienti (65%) erano di sesso maschile e 28 (35%) di sesso femminile. Il numero mediano di linee di terapia sistemica precedenti era pari a 3,0 (2,0–5,0). Complessivamente, 63 pazienti (79%) erano stati precedentemente trattati con cBTKi; 73 pazienti (91%) avevano ricevuto pirtobrutinib alla dose di 200 mg una volta al giorno (RP2D). Secondo i criteri IWWM-6, l’ORR è stato pari all'82,5% (confidence interval, CI 95%: 72,4–90,1): 1 paziente (1,3%) ha ottenuto una risposta completa (CR), 8 (10,0%) una risposta parziale molto buona (VGPR), 49 (61,3%) una risposta parziale (PR) e 8 (10,0%) una risposta minore. Il follow-up mediano dello studio è stato di 35,0 mesi (17,7–47,7). L’ORR è risultato pari all'81,0% (69,1–89,8) nei pazienti precedentemente trattati con cBTKi e all'88,2% (63,6–98,5) nei pazienti naïve ai cBTKi. Eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) di grado 3 o superiore si sono verificati in 57 pazienti (71%); i più comuni sono stati neutropenia o riduzione della conta dei neutrofili (15 [19%]) e anemia (19 [24%]). Sono stati segnalati decessi insorti durante il trattamento in 5 pazienti (6%) (sepsi batterica, emorragia intracranica, polmonite da COVID-19, cardiomegalia ipertensiva, polmonite [n=1 ciascuno, non correlati al trattamento] e polmonite necrotizzante correlata al trattamento [n=1]). TEAE che hanno portato a riduzioni della dose si sono verificati in 4 pazienti (5%), mentre l'interruzione del trattamento con pirtobrutinib è avvenuta in 12 pazienti (15%).
Pirtobrutinib si è dimostrato altamente attivo e ben tollerato, indipendentemente dalla precedente esposizione a cBTKI, e potrebbe rappresentare una nuova promettente opzione terapeutica per i pazienti affetti da WM R/R, in particolare per coloro che sono stati precedentemente esposti a cBTKi, per i quali sono necessari trattamenti efficaci e duraturi.