I pazienti con sindromi mielodisplastiche a basso rischio (LR-MDS) trasfusione-dipendenti (RBC-TD) che non rispondono o non sono eleggibili per gli agenti stimolanti l'eritropoiesi (ESA) rappresentano ancora un unmet medical need. Nella fase 3 dello studio IMerge, imetelstat, un inibitore competitivo della telomerasi, è stato confrontato con placebo in pazienti con RBC-TD LR-MDS sulla scorta dei dati favorevoli della fase 2. Anche nella fase 3, il trattamento con imetelstat ha mostrato risultati clinicamente interessanti, riuscendo a eliminare la dipendenza dalle trasfusioni per circa un anno in una percentuale significativa di pazienti rispetto al placebo.
Lo studio IMerge (NCT02598661) di fase 3, in doppio cieco, con placebo, è stato condotto in 118 siti in 17 paesi. Il trial ha randomizzato con rapporto 2:1 pazienti di età ≥18 anni con diagnosi di LR-MDS, (MDS a rischio basso o intermedio-1 secondo l'International Prognostic Scoring System, IPSS), non portatori di delezione 5q, con malattia recidivata/refrattaria o non eleggibili al trattamento con ESA. Tutti i pazienti dovevano presentare dipendenza trasfusionale, definita come la necessità di almeno 4 unità di globuli rossi (RBC), in un periodo di 8 settimane, durante le 16 settimane precedenti all’inclusione nello studio. I pazienti sono stati stratificati in base al carico di trasfusioni di RBC precedenti e al gruppo di rischio IPSS a ricevere imetelstat 7,5 mg/kg o placebo ev ogni 4 settimane fino a progressione, tossicità inaccettabile o ritiro del consenso. L'endpoint primario è stato l’indipendenza dalle trasfusioni di globuli rossi (RBC-TI) per 8 settimane, definita come la proporzione di pazienti senza trasfusioni di RBC per almeno 8 settimane consecutive a partire dal giorno della randomizzazione fino all'eventuale successiva terapia antitumorale. Le analisi di efficacia primaria sono state eseguite nella popolazione intention-to-treat, mentre le analisi di sicurezza sono state condotte in tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco in studio.
Tra settembre 2019 e ottobre 2021, sono stati arruolati e randomizzati 178 pazienti (118 a imetelstat 7,5 mg/kg e 60 a placebo); di questi 111 (62%) erano maschi. Dei 118 pazienti nel gruppo imetelstat, 91 (77%) non erano più in trattamento alla data di chiusura dei dati rispetto a 45 (75%) nel gruppo placebo; un ulteriore paziente nel gruppo placebo non ha ricevuto il trattamento. Il follow-up mediano è stato di 19,5 mesi (interquartile range, IQR 12,0–23,4) nel gruppo imetelstat e 17,5 mesi (12,1–22,7) nel gruppo placebo. Nel gruppo imetelstat, una quota significativamente maggiore di pazienti ha ottenuto una risposta, con 47 pazienti (40% -confidence interval CI 95%: 30,9–49,3-) che hanno ottenuto un RBC-TI di almeno 8 settimane contro 9 pazienti (15% -CI 95%: 7,1–26,6-) nel gruppo placebo. La durata mediana dell’indipendenza dalle trasfusioni si è avvicinata a un anno per chi rispondeva a 8 settimane con imetelstat. Inoltre, imetelstat ha dimostrato la capacità di ridurre il carico allelico di mutazioni specifiche implicate nella patogenesi delle MDS come STAT2, SF3B1 e AXL1, suggerendo una potenziale capacità di modificare la malattia. Complessivamente, 107 (91%) dei 118 pazienti che hanno ricevuto imetelstat e 28 (47%) dei 59 pazienti che hanno ricevuto placebo hanno avuto eventi avversi di grado 3/4 legati al trattamento. I più comuni sono stati la neutropenia (68% con imetelstat contro 3% con placebo) e la trombocitopenia (62 contro 8%). I dati sono stati coerenti con quanto osservato negli studi precedenti; inoltre, gli eventi avversi emergenti dal trattamento sono stati reversibili e gestibili. Non sono stati segnalati decessi correlati al trattamento.
Imetelstat offre un meccanismo d'azione innovativo, con indipendenza trasfusionale duratura (circa 1 anno) e un'attività modificante la malattia per i pazienti pesantemente trasfusi con LR-MDS che non rispondono o non sono eleggibili agli ESA.