Background

Bendamustina associata a rituximab è considerato il trattamento standard dei pazienti affetti da BLLC recidivati/refrattari anche se non quello ottimale. Nuove strategie terapeutiche sono necessarie per migliorare l’outcome di questi pazienti. In questo studio gli Autori hanno voluto testare l’efficacia e la sicurezza dello schema R-bendamustina associato a idelalisib, un inibitore target di prima generazione di PI3Kδ nella popolazione di pazienti con BLLC recidivati/refrattari.

Pazienti e metodi

In questo studio internazionale multicentrico, in doppio cieco, sono stati arruolati pazienti con età ≥18 anni, affetti da BLLC, con malattia recidivata o refrattaria, che richiedessero un trattamento, con malattia valutabile alla TAC o alla MRI e con una malattia in progressione entro i 36 mesi dall’ultimo trattamento effettuato. I pazienti sono stati assegnati con random (1:1) da un sistema operativo centrale a ricevere bendamustina + rituximab per un massimo di 6 cicli (bendamustina: 70 mg/m² ev giorni 1-2 ogni 28 giorni; rituximab: 375 mg/m² giorno 1 del ciclo 1, e 500 mg/m² giorno 1 nei cicli 2–6) e in aggiunta idelalisib (150 mg) o placebo 2 cpr/die fino a progressione o a tossicità inaccettabile. I pazienti sono stati stratificati per fattori di rischio (IGHV, del[17p], o mutazione di TP53) e per stato di malattia refrattaria versus recidivata.
L’obiettivo principale dello studio era la PFS valutata da una commissione di revisori indipendenti sulla popolazione in intention-to-treat. Questo studio è ancora in corso ed è registrato su ClinicalTrials.gov, numero NCT01569295.

Risultati

Tra giugno 2012 e agosto 2014, 416 pazienti sono stati arruolati e assegnati tramite randomizzazione ai due bracci di studio: 207 nel gruppo idelalisib e 209 nel gruppo placebo. Ad una mediana di follow-up di 14 mesi (IQR 7–18), la mediana di PFS era di 20,8 mesi (95% CI 16,6–26,4) nel gruppo idelalisib e 11,1 mesi (8,9–11,1) nel gruppo placebo (hazard ratio [HR] 0,33, 95% CI 0,25–0,44; p <0,0001). I più frequenti eventi avversi di grado almeno 3 nel gruppo idelalisib erano neutropenia (124 [60%] di 207 pazienti) e neutropenia febbrile (48 [23%]), mentre nel gruppo placebo erano la neutropenia (99 [47%] di 209) e la piastrinopenia (27 [13%]).
Il gruppo idelalisib presentava un aumentato rischio di infezioni rispetto al gruppo placebo (infezioni di grado severo: 80 [39%] di 207 vs 52 [25%] di 209). Eventi avversi seri che includevano neutropenia febbrile, polmoniti, febbre erano più comuni nel braccio idelalisib (140 [68%] di 207 pazienti) rispetto al gruppo placebo (92 [44%] di 209).
Eventi avversi insorti a causa del trattamento hanno portato alla morte di 23 pazienti nel gruppo idelalisib (11%) e in 15 pazienti del gruppo placebo (7%), compresi 6 decessi per infezioni nel gruppo idelalisib e 3 in quello placebo.

Conclusioni

Idelalisib in combinazione con lo schema immunochemioterapico bendamustina-rituximab ha portato a un miglioramento della PFS in confronto alla sola immunochemioterapia in pazienti affetti da BLLC con malattia recidivata refrattaria. Gli Autori concludono che, a fronte di una maggior efficacia che si traduce in una miglior PFS, è necessario porre molta attenzione al monitoraggio diagnostico per processi infettivi e alla gestione delle profilassi onde evitare gli eventi avversi infettivi severi che nello studio si sono rivelati fatali.