Introduzione

Sia ibrutinib, inibitore di BTK, sia venetoclax, inibitore di BCL2, sono molecole attive in monoterapia nel trattamento del linfoma mantellare (MCL). La percentuale di risposte complete ottenuta con ciascuna molecola, somministrata in modo continuativo, è stata del 21%. Modelli preclinici hanno dimostrato una sinergia nella combinazione dei due agenti.

Metodi

Gli Sperimentatori hanno condotto questo studio di fase 2 singolo braccio che prevedeva la somministrazione quotidiana di ibrutinib e venetoclax. I risultati di efficacia ottenuti sono stati confrontati con un gruppo controllo storico. Il disegno dello studio prevedeva di iniziare con la somministrazione giornaliera di ibrutinib in monoterapia alla dose di 560 mg al giorno. Quindi, dopo 4 settimane, veniva inserito venetoclax con la classica fase di incremento di dose settimanale (ramp-up) fino a raggiungere la dose standard di 400 mg al giorno.
Entrambi i farmaci venivano assunti fino agli eventi progressione e/o eventi avversi di livello inaccettabile. L’obiettivo primario dello studio è stato fissato nel rate di risposte complete a 16 settimane dall’inizio del trattamento. Lo studio prevedeva inoltre la valutazione della malattia minima residua (MRD) determinata su campioni di midollo con la tecnica di citofluorimetria a flusso e su campioni di sangue venoso periferico con la tecnica di oligonucleotide-polymerase chain reaction (ASO-PCR). Lo studio, sponsorizzato da Janssen & Co, è registrato su ClinicalTrials.gov, numero NCT02471391.

Risultati

Nello studio sono stati arruolati 24 pazienti con MCL: 23 con malattia recidivata/ refrattaria e 1 con malattia mai sottoposta a trattamento. L’età dei pazienti era compresa tra 47 e 81 anni, il numero di linee di trattamento precedenti andava da 0 a 6. Metà della popolazione trattata presentava mutazioni di TP53 e il 75% veniva stratificato nel gruppo ad alto rischio MIPI. Per quanto riguarda l’obiettivo primario dello studio, a 16 settimane il 42% dei pazienti otteneva una remissione completa TAC di malattia, risultato significativamente superiore sia ai dati storici (9%), sia ai dati con solo ibrutinib in monoterapia (p <0,001).
Il rate di remissioni complete valutate con PET è stato del 62% a 16 settimane e del 71% valutando la risposta migliore durante il trattamento. Per quanto concerne la risposta in termini di negativizzazione della malattia minima, questa è stata confermata nel 67% dei pazienti con la citofluorimetria su midollo e nel 38% dei pazienti con ASO-PCR su sangue venoso periferico.
Lo studio ha previsto inoltre un’analisi di tempo all’evento, il 78% dei pazienti che aveva ottenuto una risposta aveva una previsione di tenuta della risposta a 15 mesi. Nello studio due pazienti hanno sviluppato una sindrome da lisi tumorale.
Gli eventi avversi comuni sono stati generalmente di basso grado e includevano: diarrea (83%), astenia (75%) e nausea o vomito (71%).

Conclusioni

Gli Autori concludono che in questo studio di fase 2 l’associazione di due farmaci target su BTK e BCL2, ibrutinib e venetoclax, ha dimostrato sia un’efficacia superiore ai trattamenti standard di salvataggio, sia un potenziamento dei risultati ottenuti dal solo inibitore di BTK. Il sinergismo delle due molecole sembra quindi offrire un’opportunità terapeutica anche nel setting di pazienti a prognosi infausta con le terapie convenzionali.