Introduzione

INCB040093 è un inibitore selettivo di phosphatidylinositol 3-kinase δ (PI3Kδ) di nuova generazione che garantisce una selettività da 74 a 900 volte maggiore rispetto alle altre isoforme di PI3K. INCB040093 inibisce potentemente i fattori di crescita PI3Kδ-mediati, induce apoptosi delle cellule B linfomatose umane e ha dimostrato di inibire i fattori tumorali nei modelli murini con linee cellulari ematologiche umane.
L’apoptosi indotta da INCB040093 è a sua volta inibita dall’attivazione di un pathway di JAK-STAT mediato da IL-10 in linee cellulari di linfoma diffuso a grandi cellule (DLBCL); questo effetto inibitore sull’apoptosi può essere riconvertito con l’utilizzo di un farmaco Janus kinase (JA)K1/2-inibitore.
Itacitinib (INCB039110) è un inibitore orale della famiglia di JAK con un’affinità per JAK1 di 20 e 100 volte superiore rispetto a JAK2 e JAK3, rispettivamente.
Il farmaco è stato già testato in monoterapia, in studi di fase 1, alla dose massima tollerata di 600 mg al giorno in singola somministrazione, con attività dimostrata alle dosi comprese tra 200 e 600 mg al giorno in pazienti con mielofibrosi, graft-versus-host disease, artrite reumatoide e psoriasi. Le tossicità più comuni registrate con itacitinib in monoterapia includono: astenia, tossicità gastrointestinale, mielosoppressione e immunosoppressione.

Razionale

Dal momento che entrambi i pathways di trasduzione e attivazione del segnale di PI3Kδ e JAK contribuiscono alla proliferazione delle cellule tumorali della linea B e della loro sopravvivenza, gli Autori hanno disegnato questo trial pensando che la loro simultanea inibizione potesse risultare in un trattamento sinergico ed efficace.

Metodi

In questo studio di fase I/IIb (dose-escalation/dose expansion) gli Autori hanno testato sicurezza, efficacia e farmacocinetica/farmacodinamica dell’associazione di INCB040093, un inibitore selettivo di PI3Kδ, in monoterapia o in combinazione con itacitinib (INCB039110), un inibitore selettivo di JAK1, in pazienti adulti affetti da linfomi a cellule B recidivati/ refrattari. Questo studio è registrato su www.clinicaltrials.gov con il numero NCT01905813.

Risultati

Nello studio sono stati trattati 114 pazienti (in monoterapia n=49; in terapia di combinazione n=72 [7 pazienti sono passati dalla monoterapia a quella combinata]). Nella fase di espansione (fase IIb) la dose di INCB040093, in monoterapia, è stata di 100 mg x2 al giorno; nella coorte di terapia combinata è stata di 100 mg x2 con itacitinib somministrato alla dose giornaliera di 300 mg in un’unica soluzione. Una tossicità limitante la dose è stata registrata nella coorte di monoterapia (sanguinamento del tratto gastroenterico secondario alla riduzione di malattia in un paziente con DLBCL gastrico). I più comuni eventi avversi seri nella coorte di monoterapia sono stati: polmonite (n=5) e febbre (n=4); nella coorte di combinazione: polmonite da Pneumocystis jiroveci (n=5), polmonite non correlata a Pneumocystis jiroveci (n=5), e febbre (n=4).
L’incremento delle transaminasi di grado 3-4 si è manifestato con minor frequenza nel gruppo di combinazione. INCB040093 si è dimostrato efficace nei linfomi a cellule B; di questi il 63% (5/8) era rappresentato da pazienti affetti da linfoma follicolare. L’aggiunta di itacitinib ha dimostrato un’efficacia in sottotipi specifici: 67% (14/21) nel linfoma di Hodgkin (versus 29% [5/17] con la monoterapia) e 31% (4/13) nel DLBCL nongerminal center B-cell-like.

Conclusioni

Gli Autori concludono che in questo studio INCB040093 da solo o in associazione a itacitinib è stato ben tollerato e ha dimostrato la propria efficacia, dimostrandosi una promettente strategia terapeutica in pazienti con selezionate patologie linfoproliferative croniche recidivate refrattarie.