Introduzione

Ibrutinib in monoterapia si è dimostrato efficace nel trattamento della macroglobulinemia di Waldenström (MW) recidivata. Lo studio multicentrico randomizzato INNOVATE ha valutato l’effetto dell'aggiunta di ibrutinib a rituximab in pazienti affetti da MW che non avevano ricevuto precedenti trattamenti o con recidiva di malattia.

Metodi

Lo studio ha randomizzato, con rapporto 1:1, 150 pazienti sintomatici a ricevere ibrutinib più rituximab o placebo più rituximab. L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), i dati sono stati valutati da un comitato di revisione indipendente. I principali endpoints secondari erano il tasso di risposta, il miglioramento ematologico rispetto al basale e la sicurezza del trattamento. La valutazione dello stato mutazionale di MYD88 e CXCR4 è stata eseguita in campioni di midollo osseo.

Risultati

L’età mediana era di 69 anni. Il 45% dei pazienti era naïve ai trattamenti. I pretrattati avevano ricevuto una mediana di 2 linee di terapia (range 1-6), l’85% di loro aveva ricevuto rituximab.
A 30 mesi, il tasso di PFS era dell'82% nel gruppo trattato con ibrutinib-rituximab vs 28% con placebo-rituximab (hazard ratio per progressione o morte 0,20; p <0,001) (Figura 1 A). Il beneficio nel gruppo ibrutinib-rituximab rispetto a quello nel gruppo placebo-rituximab era indipendente dal genotipo MYD88 o CXCR4 (Figura 2). Il tasso di risposta globale (ORR) era maggiore con ibrutinib-rituximab rispetto a placebo-rituximab (72 vs 32%, p<0,001). Un numero maggiore di pazienti ha ottenuto un incremento del livello di emoglobina con ibrutinib-rituximab rispetto a placebo-rituximab (73 vs 41%, p <0,001).
In merito agli eventi avversi, i più comuni eventi avversi di qualsiasi grado con placebo-rituximab, incluse le reazioni infusione-correlate, sono stati diarrea, artralgia e nausea. Gli eventi di grado 3 o superiore che si sono verificati più frequentemente con ibrutinib-rituximab rispetto a placebo-rituximab sono stati la fibrillazione atriale (12 vs 1%) e l’ipertensione (13 vs 4%); quelli che si sono verificati meno frequentemente comprendevano le reazioni all'infusione (1 vs 16%) e il flare delle IgM di qualsiasi grado (8 vs 47%). Non si è riscontrata differenza nel numero di eventi emorragici maggiori nei due gruppi di studio (4%).

Conclusioni

Nella macroglobulinemia di Waldenström, l’aggiunta di ibrutinib a rituximab ha portato a tassi significativamente più alti di PFS sia tra i pazienti naïve al trattamento sia nei pazienti in recidiva di malattia. Il profilo di tossicità si differenziava nei due gruppi con una maggior incidenza di fibrillazione atriale e ipertensione con ibrutinib-rituximab, e un riscontro più comune di reazioni infusionali e di flare delle IgM con placebo-rituximab.

Ci sono pochi studi di fase 3 per il trattamento della macroglobulinemia di Waldenström: per questo motivo abbiamo selezionato questo articolo e per questo motivo abbiamo riportato al suo termine una tabella riassuntiva dei risultati degli schemi più significativi che si utilizzano nella pratica clinica.