Introduzione

Zanubrutinib è stato approvato negli Stati Uniti come terapia per il linfoma mantellare refrattario nel 2019 e rappresenta la terza piccola molecola ad azione inibitoria della tirosin-chinasi di Bruton a diventare disponibile negli Stati Uniti. Gli effetti collaterali comuni, ma di solito di gravità da lieve a moderata, includono: mielosoppressione, astenia, diarrea, nausea, vomito, anoressia, tosse, dolore muscoloscheletrico, eruzioni cutanee e febbre. Effetti collaterali non comuni, ma potenzialmente gravi, comprendono: grave soppressione midollare, infezioni, sanguinamento, aritmie cardiache, ipertensione, sindrome da lisi tumorale e tossicità embrio-fetale. Questo farmaco è in fase di valutazione come terapia di altre neoplasie a linfociti B. In particolare, zanubrutinib ha dimostrato efficacia nella leucemia linfatica cronica (LLC) e nel linfoma linfocitico a piccole cellule (SLL) pretrattati. In questo trial, gli sperimentatori hanno confrontato zanubrutinib con bendamustina e rituximab per determinarne l'efficacia come terapia di prima linea nei pazienti con LLC o SLL.

Metodi

Gli autori hanno condotto uno studio in aperto, multicentrico, di fase III in 153 ospedali accademici o comunitari in 14 paesi e regioni. I pazienti eleggibili avevano: LLC o SLL non trattati che richiedevano un trattamento secondo i criteri del Workshop internazionale sui criteri di LLC (iwCLL); 65 anni o più, o 18 anni o più e comorbidità; un punteggio di Eastern Cooperative Oncology Group performance status (ECOG PS) di 0–2. Un sistema di risposta web interattivo centrale ha assegnato in modo casuale i pazienti senza del(17)(p13·1) a zanubrutinib (gruppo A) o bendamustina–rituximab (gruppo B) mediante il metodo del blocco sequenziale (blocchi permutati con una dimensione del blocco casuale di quattro). I pazienti con del(17)(p13·1) sono stati arruolati nel gruppo C e hanno ricevuto zanubrutinib. Zanubrutinib è stato somministrato per via orale con un dosaggio di 160 mg due volte al giorno (cicli di 28 giorni); bendamustina 90 mg/m² nei giorni 1 e 2 per sei cicli più rituximab 375 mg/m² il giorno prima o il giorno 1 del ciclo 1 e 500 mg/m² al giorno 1 dei cicli 2–6 sono stati somministrati per via endovenosa. L'endpoint primario è stato la sopravvivenza libera da progressione (PFS), secondo un comitato di revisione indipendente, nella popolazione intention-to-treat nei gruppi A e B, con un minimo di α bilaterale pari a 0,05 per la superiorità. La sicurezza è stata analizzata in tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del trattamento in studio. Lo studio è registrato con l’identificativo NCT03336333 ed è chiuso al reclutamento.

Risultati

Tra il 31 ottobre 2017 e il 22 luglio 2019 sono stati arruolati 590 pazienti; i pazienti senza del(17)(p13·1) sono stati assegnati in modo casuale a zanubrutinib (gruppo A; n=241) o bendamustina–rituximab (gruppo B; n=238). Al follow-up mediano di 26,2 mesi (interquartile range, IQR 23,7–29,6), la PFS, secondo il comitato di revisione indipendente, non è stata raggiunta in nessuno dei due gruppi (gruppo A, confidence interval, CI 95%: non stimabile [NE]–NE; gruppo B, 28,1–NE). La PFS è stata significativamente migliore nel gruppo A rispetto al gruppo B (hazard ratio, HR 0,42; CI 95% 0,28–0,63; p <0,0001 bilaterale). L'evento avverso di grado >3 è stata la neutropenia (27 [11%] su 240 pazienti nel gruppo A, 116 [51%] su 227 nel gruppo B e 17 [15%] su 111 pazienti nel gruppo C). Eventi avversi gravi si sono verificati in 88 (37%) dei 240 pazienti del gruppo A, 113 (50%) dei 227 pazienti del gruppo B e 45 (41%) dei 111 pazienti del gruppo C. Eventi avversi che hanno portato alla morte si sono verificati in 11 (5%) su 240 pazienti nel gruppo A, 12 (5%) su 227 pazienti nel gruppo B e 3 (3%) su 111 pazienti nel gruppo C, soprattutto a causa di infezione da COVID-19 (4 [2%] di 240 pazienti nel gruppo A), diarrea e polmonite ab ingestis (2 ciascuno [1%] su 227 pazienti nel gruppo B).

Conclusioni

Zanubrutinib ha migliorato significativamente la PFS rispetto allo schema bendamustina-rituximab, con un profilo di sicurezza accettabile e coerente con gli studi precedenti. Questi dati supportano zanubrutinib come una potenziale nuova opzione di trattamento per le LLC e le SLL in prima linea.