Introduzione

La chemioterapia di induzione rappresenta da lungo tempo uno dei cardini del trattamento con intento curativo dei pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA) candidabili a un trattamento intensivo. Tuttavia, i regimi di induzione sono associati a tossicità significative e richiedono un importante ricorso alle risorse sanitarie, spesso con necessità di ricoveri prolungati. Nei pazienti non candidabili alla chemioterapia di induzione, la combinazione di un agente ipometilante con venetoclax costituisce lo standard terapeutico, grazie all'efficacia dimostrata e a un profilo di tollerabilità generalmente più favorevole. Lo studio PARADIGM ha valutato se la combinazione azacitidina–venetoclax possa rappresentare un'alternativa alla chemioterapia di induzione anche nei pazienti con LMA considerati candidabili a un trattamento intensivo.

Metodi

Lo studio di fase 2, multicentrico, ha randomizzato con rapporto 1:1 pazienti adulti con LMA precedentemente non trattata e candidabili alla chemioterapia di induzione a ricevere un regime standard di chemioterapia in induzione oppure azacitidina in combinazione con venetoclax. Sono stati esclusi i pazienti con fusioni associate al core-binding factor (CBF), mutazioni di FLT3 o mutazioni di NPM1, a eccezione dei pazienti di età ≥60 anni. L'endpoint primario dello studio è stato la sopravvivenza libera da eventi (EFS).

Risultati

Complessivamente, sono stati randomizzati 172 pazienti, 86 per ciascun gruppo. L'età mediana era di 64 anni e il 72% dei pazienti presentava una malattia classificata come ad alto rischio secondo la classificazione European LeukemiaNet (ELN) 2022. Dopo un follow-up mediano di 21,9 mesi, la EFS mediana è risultata significativamente più lunga nel gruppo trattato con azacitidina–venetoclax ed era pari a 14,5 mesi (confidence interval, CI 95%: 10,4–24,4), rispetto a 6,2 mesi (CI 95%: 4,1–10,1) nel gruppo sottoposto a chemioterapia di induzione. L’hazard ratio (HR) per progressione o morte è stato pari a 0,57 (CI 95%: 0,39–0,84; p=0,002, test log-rank stratificato) (Figura 1A). Anche in termini di risposta, azacitidina–venetoclax ha mostrato risultati favorevoli. Una risposta complessiva è stata osservata nell’88% dei pazienti (CI 95%: 80–94), rispetto al 62% (CI 95%: 50–72) nel gruppo sottoposto a chemioterapia di induzione (Figura 2). La risposta completa composita (cCR) è stata raggiunta dal 78% dei pazienti trattati con azacitidina–venetoclax (CI 95%: 68–86), rispetto al 53% (CI 95%: 42–64) dei pazienti sottoposti a chemioterapia di induzione.

Considerando la risposta completa (CR) propriamente detta, questa è stata osservata rispettivamente nel:

• 56% dei pazienti trattati con azacitidina–venetoclax (CI 95%: 45–66);
• 49% dei pazienti sottoposti a chemioterapia di induzione (CI 95%: 38–60).

Un ulteriore elemento di interesse è rappresentato dalla possibilità di procedere al trapianto di cellule ematopoietiche: il 60% dei pazienti nel gruppo azacitidina–venetoclax (CI 95%: 53–68) è stato sottoposto a trapianto rispetto al 40% nel gruppo trattato con chemioterapia di induzione (CI 95%: 32–47). La sopravvivenza globale (OS) mediana è stata di 21,5 mesi (CI 95%: 17,2–non raggiunta) con azacitidina–venetoclax e di 18,0 mesi (CI 95%: 12,5–non raggiunta) con chemioterapia di induzione (Figura 1B). Nel complesso, i risultati dello studio mostrano una maggiore frequenza di risposta complessiva e di cCR con azacitidina–venetoclax, accompagnata da una più elevata percentuale di pazienti successivamente sottoposti a trapianto di cellule ematopoietiche. La OS mediana è risultata numericamente più lunga con azacitidina–venetoclax, ma gli intervalli di confidenza riportati indicano che il dato deve essere interpretato con cautela. Per quanto riguarda la sicurezza, sono state osservate differenze attese tra i due gruppi. Le infezioni di grado ≥3 si sono verificate nel 28% dei pazienti trattati con azacitidina–venetoclax (CI 95%: 19–39) e nel 41% dei pazienti sottoposti a chemioterapia di induzione (CI 95%: 30–52), rispettivamente. Le emorragie di grado ≥3 sono state osservate nel 2% dei pazienti nel gruppo azacitidina–venetoclax (CI 95%: 0,3–8) e nel 12% nel gruppo chemioterapia di induzione (CI 95%: 6–20).

Conclusioni

In questo studio randomizzato di fase 2, in pazienti con LMA idonei alla chemioterapia di induzione il trattamento con azacitidina–venetoclax ha determinato una EFS significativamente più lunga rispetto alla chemioterapia di induzione, risultata associata a una più elevata percentuale di pazienti successivamente sottoposti a trapianto di cellule ematopoietiche. Gli autori sottolineano che lo studio supporta l’impiego di azacitidina e venetoclax nei pazienti a rischio avverso ELN 2022, non FLT3-mutati.