Introduzione

Ziftomenib (KO-539) è un potente inibitore selettivo dell'interazione menina–KMT2A, ad assunzione orale. L'inibizione della menina interrompe il legame della mutazione di NPM1 con i siti di cromatina, risultando nella perdita della funzione oncogenica. Ziftomenib ha indotto una potente differenziazione mieloide e un'attività anti-leucemica in modelli preclinici di leucemia mieloide acuta (AML) con mutazione di NPM1 e riarrangiamento di KMT2A. Ziftomenib è stato somministrato a pazienti con AML recidivante o refrattaria (R/R) nello studio di fase 1 KOMET-001, con l’obiettivo primario di determinare la dose raccomandata per la fase 2, basandosi sulla sicurezza, sulla farmacocinetica, sulla farmacodinamica e sull’attività preliminare.

Metodi

KOMET-001 è uno studio clinico multicentrico, open-label, di fase 1/2 su ziftomenib in adulti con AML R/R. Nella pubblicazione vengono presentati i risultati dello studio di fase 1, comprendenti le fasi di dose-escalation (fase 1a) e di dose-validation and expansion (fase 1b). Tutti i pazienti erano affetti da AML R/R e avevano uno stato di performance dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) ≤2. Per la fase 1a, i pazienti (tutti i sottotipi molecolari) hanno ricevuto ziftomenib (50–1000 mg) per via orale una volta al giorno in cicli di 28 giorni. Per la fase 1b, i pazienti con mutazioni di NPM1 o con riarrangiamento di KMT2A sono stati assegnati casualmente (1:1) in due coorti di dose parallele a ricevere 200 o 600 mg di ziftomenib. Gli endpoints primari sono stati la dose massima tollerata o la dose raccomandata nella fase 1a e la sicurezza, i tassi di remissione e la farmacocinetica a supporto della determinazione della dose raccomandata nella fase 1b. Le analisi sono state effettuate su tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di ziftomenib.

Risultati

Dal 12 settembre 2019 al 19 agosto 2022, 83 pazienti hanno ricevuto 50–1000 mg di ziftomenib (39, [47%] erano maschi e 44 [53%] erano femmine). Il follow-up mediano era di 22,3 mesi (15,4–30,2). Negli 83 pazienti trattati, gli eventi avversi di grado ≥3 più comuni erano: anemia (20, 24%), neutropenia febbrile (18, 22%), polmonite (16, 19%), sindrome di differenziazione (12, 15%), trombocitopenia (11, 13%) e sepsi (10, 12%). Complessivamente, 68 degli 83 pazienti avevano eventi avversi gravi, con 2 decessi riportati come correlati al trattamento (una sindrome di differenziazione e un arresto cardiaco). Il tasso e la gravità della sindrome di differenziazione influenzavano la decisione di interrompere l'arruolamento di pazienti con riarrangiamento di KMT2A. Nella fase 1b non venivano segnalate risposte nei pazienti trattati al livello di dose di 200 mg. Alla dose raccomandata per la fase 2 di 600 mg, 9 (25%) dei 36 pazienti con riarrangiamento di KMT2A o mutazione di NPM1 avevano remissione completa o remissione completa con recupero ematologico parziale. Sette (35%) dei 20 pazienti con mutazione di NPM1 trattati alla dose di 600 mg avevano una remissione completa.

Conclusioni

Ziftomenib mostrava un'attività clinica promettente, con tossicità gestibile in pazienti con AML R/R fortemente pretrattati e un’attività tra le più alte riportate con qualsiasi monoterapia nei pazienti NPM1-mutati. Questi risultati convalidano l'inibizione della menina come una strategia terapeutica efficace per l’AML con mutazione di NPM1 e riarrangiamento di KMT2A. Sulla base di questi risultati, sono in corso uno studio di fase 2 in pazienti con AML NPM1-mutata e studi di fase 1 che valutano ziftomenib in combinazione con chemioterapia e altri agenti mirati in pazienti con AML con mutazione di NPM1 e riarrangiamento di KMT2A.