Introduzione
Gli inibitori dei checkpoint immunitari (CPI) nivolumab (Nivo) e pembrolizumab sono approvati dalla Food and Drug Administration per il trattamento del linfoma di Hodgkin classico (cHL) recidivato/refrattario (R/R). Tuttavia, se impiegati come singoli agenti, presentano un basso tasso di risposta completa (CR) e una sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana di 15,1 e 13,7 mesi, rispettivamente, il che suggerisce che, fatta eccezione per una piccola minoranza di pazienti che ottiene un controllo duraturo della malattia, la maggior parte dei pazienti andrà incontro a recidiva. È stata dimostrata un'attività di ipilimumab (Ipi) in monoterapia in un piccolo studio che includeva due pazienti affetti da cHL, recidivati dopo trapianto allogenico di cellule staminali.
Metodi
Lo studio Intergroup di fase 1/2 E4412 ha valutato il blocco dei checkpoint mediante nivolumab (Nivo) e ipilimumab (Ipi) in combinazione con brentuximab vedotin (BV), un coniugato anticorpo-farmaco diretto contro il CD30, nel cHL R/R.
Risultati
Un totale di 147 pazienti di età ≥12 anni è stato randomizzato tra i regimi BV/Nivo e BV/Ipi/Nivo; 132 pazienti sono stati inclusi nell'analisi primaria di efficacia. Il tasso di CR è risultato pari al 64,7% (52,2–75,9) per BV/Nivo e al 70,3% (57,6–81,1) per BV/Ipi/Nivo (p unilaterale=0,29). Il follow-up mediano per la sopravvivenza globale (OS) è stato di 38,0 mesi (intervallo interquartile: 32,6–48,1). La PFS non ha mostrato differenze significative tra i due bracci (hazard ratio [HR]: 0,78; confidence interval, CI: 0,39–1,57; p unilaterale=0,24) (Figura 1).
Le tossicità di grado ≥3 correlate al trattamento nella coorte di adulti, escludendo l'eruzione cutanea, sono risultate simili nei due bracci (38,5% per BV/Nivo e 39,3% per BV/Ipi/Nivo); è stata osservata una maggiore frequenza di eruzione cutanea di grado 3 con BV/Ipi/Nivo (24,6%) rispetto a BV/Nivo (9,2%). È stato effettuato un confronto pre-pianificato della PFS in base allo stato del trapianto autologo di cellule staminali (ASCT); 58 pazienti sono stati sottoposti ad ASCT e la PFS a 36 mesi (dal momento dell’ASCT) è risultata >90% in entrambi i bracci (Figura 2A). Inoltre, 66 pazienti non hanno presentato progressione di malattia dopo la prima valutazione con imaging e non sono stati sottoposti ad ASCT. La PFS a 36 mesi è risultata pari al 73,0% (54,5–85,0) per BV/Ipi/Nivo rispetto al 45,8% (26,3–63,4) per BV/Nivo (HR: 0,45; CI: 0,19–1,08; p unilaterale=0,03) (Figura 2B).
Conclusioni
Gli autori concludono che lo studio non ha raggiunto l'endpoint primario di una maggiore percentuale di CR con la terapia a tre farmaci, ma supporta l'impiego di una terapia di induzione basata sulla combinazione di un anticorpo coniugato e CPI prima dell’ASCT; inoltre, emerge un segnale interessante di controllo della malattia per i pazienti trattati con la combinazione BV/Ipi/Nivo che desiderano posticipare o evitare il trapianto (Figura 2). La sperimentazione è stata registrata su ClinicalTrials.gov con il codice NCT01896999.
