La decitabina (DAC) è un agente ipometilante il DNA registrato per il trattamento della leucemia mieloide acuta (LAM) nei pazienti non pretrattati e che non siano candidabili alla chemioterapia di induzione standard. La dose a cui il farmaco è registrato è di 20 mg/m²/die per 5 giorni consecutivi. I risultati ottenuti nelle LAM indicano percentuali di remissione completa (RC) intorno al 25% e un tasso di risposta complessiva, vale a dire RC + RC con incompleto recupero ematologico (RCi), fino al 35%. Risultati migliori sono sati riportati in studi di fase 2 basati su una esposizione prolungata al farmaco (20 mg/m² per 10 giorni).
Sono stati condotti diversi studi con l’obiettivo di identificare marcatori biologici predittivi di risposta a DAC, ma i risultati restano controversi e comunque non in grado di essere impiegati nella pratica clinica per l’ottimizzazione della terapia. Welch JS et al. hanno pubblicato sul NEJM gli interessanti risultati ottenuti in uno studio monocentrico disegnato per identificare la relazione tra la presenza di mutazioni somatiche e risposta al trattamento prolungato con decitabina.

Metodi

Lo studio ha arruolato 84 pazienti con diagnosi di LAM o sindrome mielodisplastica (MDS) aventi le seguenti caratteristiche: LAM ed età maggiore di 60 anni o LAM in recidiva o MDS trasfusione-dipendente. L’obiettivo primario era quello di identificare la presenza di mutazioni somatiche specifiche e di determinarne la correlazione con la risposta clinica alla decitabina. Il farmaco è stato somministrato al dosaggio di 20 mg/m² per 10 giorni consecutivi ogni 28 giorni. Per il sequenziamento genomico è stata impiegata la tecnica dell’enhanced exome sequencing e del gene-panel sequencing. In 54 pazienti è stato ripetuto il sequenziamento periodicamente per valutare il pattern di clearance delle mutazioni. È stato inoltre valutato un gruppo aggiuntivo di 32 pazienti trattati con decitabina in altri protocolli.

Risultati

Nella coorte totale di 116 pazienti (età mediana 74 anni; range 29-88), la mutazione TP53 è stata riscontrata in 21 pazienti dei 99 pazienti nei quali è stata effettuata questa valutazione. La maggior parte dei casi con mutazione TP53 aveva un cariotipo sfavorevole (n=20; 95%) (Tabella 1).
I pazienti che hanno ottenuto la clearance dei blasti (<5%) sono stati 53 (ORR = 46%) (Tabella 1).Il tasso di risposta completa è stato più elevato nei pazienti con profilo citogenetico sfavorevole rispetto ai pazienti con profilo citogenetico a rischio intermedio e favorevole (67 vs 34%, p >0,001), analogamente, per quanti riguarda la mutazione TP53, si è ottenuta una risposta in tutti i 21 pazienti con mutazione TP53 e solo in 32 dei 78 pazienti senza mutazione (100 vs 41%, p >0,001).
Nonostante la differenza statisticamente significativa nel tasso di risposte, non sono state osservate differenze in termini di overall survival (OS) tra i gruppi appartenenti a diversa categoria di rischio citogenetico e in base allo stato mutazionale con una OS mediana di 11,6 mesi per il gruppo ad alto rischio verso 10 mesi nel gruppo intermedio/favorevole (p = 0,29), e di 12,7 verso 15,4 mesi, rispettivamente per i pazienti con o senza mutazione TP53 (p = 0,79) (Figura 1).
La clearance di TP53 è stata evidenziata in tutti i pazienti ma in nessuno si è verificata una clearance completa. Gli Autori commentano che la breve durata della risposta correla con l’incompleta eliminazione dei blasti portatori di mutazioni driver con un ruolo patogenetico.

Conclusioni

I pazienti con leucemia mieloide acuta e con sindromi mielodisplastiche con profilo di rischio citogenetico sfavorevole, TP53 o entrambi, ottengono una risposta clinica favorevole e una clearance importante (ma non completa) delle mutazioni con decitabina. Benché il farmaco in monoterapia non porti a guarigione, il risultato è particolarmente interessante per i pazienti con TP53 mutati, notoriamente poco responsivi alla chemioterapia convenzionale e per i quali decitabina potrebbe rappresentare una strategia bridge to transplant. (ClinicalTrials.gov number, NCT01687400.)