Introduzione

Lo schema immunochemioterapico R-CHOP (rituximab più ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone) per sei cicli rappresenta il trattamento standard per il linfoma non Hodgkin a cellule B aggressivo (DLBCL). Nello studio FLYER, gli Autori hanno valutato se quattro cicli di chemioterapia CHOP più sei applicazioni di rituximab fossero efficaci come sei cicli di R-CHOP in una popolazione di pazienti con linfoma non Hodgkin a cellule B a prognosi favorevole secondo lo score prognostico IPI.

Pazienti e metodi

Questo studio prospettico randomizzato di non inferiorità, di fase 3 a due bracci, in aperto, multicentrico, è stato condotto in 138 Centri oncoematologici in Danimarca, Israele, Italia, Norvegia e Germania. Sono stati arruolati pazienti di età compresa tra 18 e 60 anni, con malattia in stadio I-II, normale concentrazione sierica di lattato deidrogenasi, con performance status ECOG 0–1 e senza malattia bulky (diametro massimo del tumore <7,5 cm). La randomizzazione era determinata in modo stocastico e avveniva centralmente in un rapporto 1:1 usando l'algoritmo di minimizzazione di Pocock dopo la stratificazione per centri, stadio (I vs II) e siti extralinfatici (no vs sì). I pazienti sono stati assegnati a ricevere sei cicli di R-CHOP o quattro cicli di R-CHOP più due dosi di rituximab. Lo schema CHOP comprendeva i dosaggi standard di ciclofosfamide (750 mg/m²), doxorubicina (50 mg/m²) e vincristina (1,4 mg/m², con una dose totale massima di 2 mg), tutti somministrati per via endovenosa il giorno 1, più prednisone orale o prednisolone a discrezione dello sperimentatore (100 mg) somministrato nei giorni 1–5. Rituximab è stato somministrato alla dose di 375 mg/m² di superficie corporea. I cicli venivano ripetuti ogni 21 giorni. Non è stata pianificata alcuna radioterapia ad eccezione del trattamento del linfoma testicolare. L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione dopo 3 anni. L'analisi primaria è stata fatta nella popolazione in intention-to-treat (ITT). La sicurezza è stata valutata in tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di trattamento assegnato. È stato scelto un margine di non inferiorità di –5,5%. Lo studio, che è stato completato, è stato registrato in modo prospettico su ClinicalTrials.gov, NCT00278421.

Risultati

Tra il 2 dicembre 2005 e il 7 ottobre 2016 sono stati arruolati 592 pazienti; di questi, 295 pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere sei cicli di R-CHOP e 297 sono stati assegnati a ricevere quattro cicli di R-CHOP più due dosi di rituximab. Quattro pazienti nel gruppo a quattro cicli hanno ritirato il consenso informato prima dell'inizio del trattamento, quindi l’analisi ha preso in considerazione 588 pazienti per l'analisi in ITT. Dopo un follow-up mediano di 66 mesi (IQR 42–100), la sopravvivenza libera da progressione a 3 anni nei pazienti che avevano avuto quattro cicli di R-CHOP più due dosi di rituximab era del 96% (IC 95% 94–99), che era del 3% superiore (limite inferiore dell'IC unilaterale al 95% per la differenza era dello 0%) rispetto a sei cicli di R-CHOP, a dimostrazione della non inferiorità del regime a quattro cicli (Figura 1). Quaranta pazienti sono progrediti o recidivati. I tassi di recidiva per i pazienti con risposta completa o risposta completa non confermata alla fine della terapia erano simili in entrambi i gruppi di trattamento. Tre degli 11 pazienti con coinvolgimento testicolare sono ricaduti. Quattro (17%) su 24 ricadute dopo la risposta completa o la risposta completa non confermata si sono verificate nel primo anno dopo l'iscrizione. Otto (33%) si sono verificate nei due anni successivi all'inclusione nello studio, ma hanno continuato a verificarsi con un follow-up più lungo in entrambi i gruppi (Figura 2). Nessun paziente recidivato nel sistema nervoso centrale. Per quanto riguarda l’analisi di sicurezza, 294 eventi avversi ematologici e 1036 non ematologici sono stati documentati nel gruppo a quattro cicli rispetto a 426 eventi avversi ematologici e 1280 non ematologici nel gruppo a sei cicli. Due pazienti, entrambi nel gruppo a sei cicli, sono morti durante la terapia di studio (Figura 3).

Conclusioni

Nei giovani pazienti con linfoma non Hodgkin a cellule B aggressivo a prognosi favorevole, quattro cicli di R-CHOP sono non inferiori a sei cicli di R-CHOP, con una rilevante riduzione degli effetti tossici. Pertanto, la chemioterapia può essere ridotta senza compromettere gli esiti in questa popolazione.