Introduzione

Golidocitinib, un inibitore selettivo della tirosin-chinasi JAK1, ha mostrato un'attività antitumorale incoraggiante in pazienti pesantemente pretrattati con linfoma periferico a cellule T (PTCL) recidivante o refrattario (R/R) in uno studio di fase 1 (JACKPOT8 Parte A). I dati sono stati confermati nel successivo studio di fase 2 (JACKPOT8 Parte B), disegnato per valutare l'attività antitumorale di golidocitinib in un'ampia coorte multinazionale di pazienti.

Metodi

Il JACKPOT8 Parte B è uno studio di fase 2, multicentrico, a braccio singolo, condotto in 49 centri in Australia, Cina, Corea del Sud e Stati Uniti. Il trial ha arruolato adulti (di età ≥18 anni) con PTCL R/R che avessero ricevuto almeno una precedente linea di terapia sistemica e con Eastern Cooperative Oncology Group performance status (ECOG PS) 0–2. Ai pazienti è stato somministrato golidocitinib orale 150 mg una volta al giorno fino al raggiungimento della progressione della malattia o al raggiungimento di altri criteri di interruzione. L'endpoint primario è stato il tasso di risposta obiettiva (ORR), valutata con tomografia assiale computerizzata (TC). Le immagini sono state valutate da un comitato di revisione indipendente (IRC) secondo la classificazione di Lugano 2014. Sono stati considerati valutabili per la risposta tutti i pazienti con diagnosi confermata retrospettivamente da un laboratorio centrale, trattati con almeno una dose di golidocitinib e con almeno una lesione misurabile al basale valutata dall’IRC. Gli endpoints secondari hanno incluso l'ORR secondo la valutazione dello sperimentatore, la durata della risposta (DOR), il tasso di risposta completa (CR), il tempo alla risposta, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sicurezza. Nell’analisi di safety, invece, sono stati inclusi tutti i pazienti trattati con almeno una dose del farmaco in studio.

Risultati

Tra febbraio 2021 e ottobre 2022, 104 pazienti sono stati arruolati e trattati con almeno una dose di golidocitinib; 88 (85%) pazienti sono stati idonei per l’analisi di efficacia. L’età media era di 58 anni (interquartile range, IQR 51–67), la maggior parte dei pazienti erano di sesso maschile (65%) e asiatici (94%). Per quanto riguarda le caratteristiche della malattia, la diagnosi istologica era di PTCL non altrimenti specificato nel 57% dei pazienti; la maggior parte non aveva coinvolgimento del midollo osseo al basale (78%), il 99% non aveva ricevuto un trapianto e il 73% aveva ricevuto 2 o più linee terapeutiche precedenti (73%). Al momento del cutoff dei dati con un follow-up mediano di 13,3 mesi (IQR 4,9–18,4), golidocitinib ha prodotto un ORR del 44,3% (confidence interval CI 95%: 33,7–55,3; p <0,0001) e un tasso di CR del 29,5% (CI 95%: 20,3–40,2) sulla base della valutazione dell’IRC. L’ottenimento della risposta è stato indipendente da fattori quali età, sesso, ECOG PS, coinvolgimento del midollo osseo, sottotipi istologici e linee precedenti di trattamento. Il tempo mediano alla prima risposta è stato di 1,4 mesi (CI 95%: 1,4–1,5), secondo la valutazione dell'IRC e dello sperimentatore, e la DOR mediana è stata di 20,7 mesi (CI 95%: 17,6–non stimabile [NE]) e 18,7 mesi (CI 95%: 4,1–NE), basati sulla valutazione dell'IRC e dello sperimentatore, rispettivamente. Inoltre, la PFS mediana è stata di 5,6 mesi (CI 95%: 3,4–19,1) secondo la valutazione dell'IRC e 3,4 mesi (CI 95%: 1,7–5,6) in base alla valutazione dello sperimentatore. Gli eventi avversi gravi (SAE) di grado 3/4 correlati al trattamento hanno incluso principalmente diminuzioni della conta dei neutrofili (29%), diminuzioni della conta dei globuli bianchi (26%), diminuzioni della conta dei linfociti (21%) e diminuzioni della conta delle piastrine (20%). Secondo i ricercatori, gli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) sono stati generalmente gestibili e reversibili.

Conclusioni

Nello studio JACKPOT8, golidocitinib ha dimostrato un profilo di sicurezza favorevole e un'attività antitumorale notevole e duratura nei pazienti con PTCL R/R. I risultati di questo studio giustificano ulteriori studi clinici randomizzati per confermare l’attività e valutare l’efficacia in questa popolazione.