Introduzione

L’anticorpo monoclonale anti-CD38 daratumumab è approvato nel trattamento del mieloma multiplo (MM) in combinazione con altri regimi standard in prima linea o in linee successive. Lo studio di fase 3 PERSEUS ha dimostrato che l’aggiunta di daratumumab sottocute alla tripletta formata da bortezomib, lenalidomide e desametasone (VRd) migliora gli outcomes rispetto alla sola tripletta VRd nei pazienti con MM di nuova diagnosi candidabili al trapianto autologo di cellule staminali. I risultati del trial sono stati presentati in contemporanea all’American Society of Hematology (ASH) e sul New England Journal of Medicine (NEJM).

Metodi

Lo studio di fase 3 ha randomizzato 709 adulti con nuova diagnosi di MM idonei al trapianto con rapporto 1:1 a ricevere daratumumab e VRd (dara-VRd) o VRd. Tutti hanno effettuato quattro cicli di induzione prima del trapianto e due cicli di consolidamento post-trapianto, seguiti da un mantenimento fino a progressione di malattia. I pazienti nel braccio standard hanno ricevuto VRd in induzione e consolidamento e la lenalidomide in mantenimento fino a progressione (gruppo VRd). I pazienti del braccio sperimentale (dara-VRd) sono stati trattati con daratumumab per via sottocutanea in aggiunta a VRd in induzione e in consolidamento e in aggiunta a lenalidomide in mantenimento. Nella fase di mantenimento, daratumumab è stato sospeso in caso di ottenimento della malattia residua misurabile (MRD). L’endpoint primario del trial è stata la sopravvivenza libera da progressione (PFS). Gli endpoints secondari hanno compreso il tasso di risposta completa (CR) o migliore, la negatività della MRD e la sopravvivenza globale (OS).

Risultati

Con un follow-up mediano di 47,5 mesi, la PFS stimata a 48 mesi è stata dell’84,3% con dara-VRd e del 67,7% con VRd (Figura 1). 

Con la quadrupletta si è osservata una riduzione significativa del rischio di progressione della malattia o di morte del 58% rispetto alla tripletta (hazard ratio, HR 0,42; confidence interval CI 95%: 0,30–0,59; p <0,001). Anche per quanto riguarda gli endpoints secondari si sono ottenuti risultati migliori nel braccio dara-VRd: la percentuale di pazienti con una CR o migliore è stata più elevata nel gruppo dara-VRd rispetto al gruppo VRd (87,9 vs 70,1%; OR 3,13; CI 95%: 2,11–4,65; p <0,001). Analogamente, la percentuale di pazienti con MRD negativa, misurata con una sensibilità pari a 10^-5, è stata del 75,2% con dara-VRd contro il 47,5% ottenuto con VRd (p <0,001) e il tasso di MRD-negatività mantenuta per almeno 12 mesi è risultato più che raddoppiato nel braccio sperimentale rispetto a quello di controllo (64,8 contro 29,7%). All’analisi dei dati, il follow-up è risultato insufficiente per la valutazione dell’OS, tuttavia i ricercatori hanno riportato una tendenza al miglioramento di questo parametro con la quadrupletta, con 34 decessi nel braccio dara-VRd contro 44 nel braccio VRd. Il profilo di sicurezza della quadrupletta è risultato coerente con quanto atteso. Eventi avversi di grado 3 o 4 sono stati registrati in entrambi i bracci. I più comuni sono stati di natura ematologica: la neutropenia (62,1% con dara-VRd e 51% con VRd) e trombocitopenia (rispettivamente 29,1 e 17,3%). Eventi avversi gravi si sono verificati nel 57% dei pazienti del gruppo dara-VRd e nel 49,3% di quelli del gruppo VRd.

Conclusioni

Lo studio PERSEUS evidenzia come l'aggiunta di daratumumab sottocute alla tripletta VRd e alla lenalidomide nella fase di mantenimento conferisca un beneficio significativo in termini di tasso e profondità delle risposte e in termini di PFS nei pazienti con MM di nuova diagnosi eleggibili al trapianto. (Finanziato dalla Rete Europea del Mieloma in collaborazione con Janssen Ricerca e Sviluppo; PERSEUS ClinicalTrials.gov numero NCT03710603; numero EudraCT, 2018-002992-16).