Introduzione

Talquetamab (anti-G protein–coupled receptor family C group 5 member D) e teclistamab (anti-B-cell maturation antigen) sono anticorpi bispecifici che attivano le cellule T tramite il targeting di CD3 e sono stati approvati entrambi per il trattamento del mieloma multiplo (MM) recidivato o refrattario (R/R) triple-class exposed. Sul New England Journal of Medicine sono stati recentemente riportati i risultati dello studio RedirecTT-1 nel quale i due bispecifici sono stati utilizzati in combinazione, nell’ipotesi che un doppio targeting antigenico possa migliorare la potenza del trattamento, massimizzare l'eradicazione del tumore in popolazioni cellulari eterogenee e prevenire la resistenza dovuta all’escape antigenico.

Metodi

Nello studio, di fase 1b-2, sono stati inclusi pazienti con MM R/R triple-class exposed. Nella fase 1 dello studio sono stati valutati cinque diversi livelli di dose, con la finalità di identificare il livello dose raccomandato per la fase 2. Il regime selezionato per la fase 2 prevede la somministrazione a settimane alterne di talquetamab alla dose di 0,8 mg/kg + teclistamab alla dose di 3,0 mg/kg. L’endpoint primario era la valutazione degli eventi avversi e gli effetti tossici dose-limitanti.

Risultati

Nel trial sono stati trattati 94 pazienti, 44 dei quali con il regime raccomandato per la fase 2. Il follow-up mediano è stato di 20,3 mesi. Tre pazienti hanno manifestato effetti tossici dose-limitanti (inclusa una trombocitopenia di grado 4 in un paziente con il regime raccomandato per la fase 2). A tutti i livelli di dose, gli eventi avversi più comuni sono stati la sindrome da rilascio di citochine (CRS), la neutropenia, le alterazioni del gusto e le manifestazioni cutanee. Nel 96% dei pazienti si sono verificati eventi avversi di grado 3 o 4, prevalentemente di natura ematologica. Infezioni di grado 3 o 4 si sono verificate nel 64% dei pazienti. Con il regime raccomandato per la fase 2, si è osservata una risposta nell'80% dei pazienti (risposta completa o migliore [CR + sCR]: 52%); considerando i pazienti inclusi in tutti i livelli di dose, la risposta è stata del 78% (Figura 1A). La combinazione è risultata particolarmente efficace anche nei pazienti con malattia extramidollare, con un tasso di risposte obiettive (ORR) del 61% (CR + sCR: 33%). La probabilità di mantenere la risposta a 18 mesi è stata pari all’86% con il regime raccomandato per la fase 2 (82% tra i pazienti con malattia extramidollare) e al 77% considerando tutti i livelli di dose (Figura 1B).

Conclusioni

La prima combinazione di due bispecifici a diverso target nei pazienti con MM R/R nello studio RedirecTT-1 ha conseguito risultati favorevoli. L'incidenza di infezioni di grado 3 o 4 con talquetamab + teclistamab è risultata superiore a quella osservata con ognuno dei due farmaci somministrati singolarmente. Una percentuale elevata di pazienti ha ottenuto risposte profonde e durature, soprattutto con il regime raccomandato per la fase 2. Particolarmente interessante è stato il tasso di risposte osservato nella difficile popolazione dei pazienti con malattia extramidollare (Finanziato da Janssen Research and Development; numero ClinicalTrials.gov, NCT04586426.)