Background

Il trattamento di prima linea per i pazienti affetti da linfoma non Hodgkin (LNH) diffuso a grandi cellule B è rappresentato dalla combinazione chemioimmunoterapica di rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone (R-CHOP). Ibrutinib è un nuovo inibitore della tirosin-chinasi di Bruton, che abbiamo già trattato negli scorsi numeri parlando di leucemia linfatica cronica, che ha dimostrato un’efficacia nel trattamento di patologie linfoproliferative croniche a cellule B in recidiva o refrattarie. In questo studio gli Autori hanno testato la sicurezza e l’efficacia di ibrutinib in associazione a R-CHOP in pazienti affetti da LNH CD20+ in prima linea di trattamento.

Metodi

In questo studio di fase Ib non randomizzato aperto, sono stati arruolati pazienti provenienti da sei centri in USA e Francia. I criteri maggiori d’inclusione comprendevano pazienti con LNH CD20+ maggiorenni in prima linea di trattamento.
La fase di dose-escalation (parte 1), prevedeva l’arruolamento di pazienti affetti da linfoma diffuso a grandi cellule B, linfoma mantellare e linfoma follicolare. L’obiettivo primario era di stabilire la dose di farmaco raccomandata per uno studio di fase II con ibrutinib associato a R-CHOP a dosi standard al fine di stabilirne la sicurezza in tutti i pazienti che ricevevano il trattamento.
I pazienti ricevevano ibrutinib alle dosi giornaliere di 280 mg, 420 mg o 560 mg in combinazione con R-CHOP ogni 21 giorni. La dose di fase 2 di sicurezza veniva stabilita su una coorte di pazienti con nuova diagnosi di linfoma diffuso a grandi cellule B (parte 2) (Figura 1). Gli obiettivi secondari includevano la risposta globale, la farmacocinetica e la farmacodinamica.
Questo studio è registrato su ClinicalTrials.gov, numero NCT01569750.

Risultati

Da giugno 2012 a marzo 2013 sono stati arruolati 33 pazienti (parte 1: 17; parte 2: 16) e 32 hanno ricevuto ibrutinib associato a R-CHOP (un paziente nella coorte della parte 2 ha ritirato il consenso). La dose massima tollerata non è stata raggiunta e la dose raccomandata nella fase 2 dello studio è stata di 560 mg al giorno. Gli eventi avversi severi (G 3–4) più frequenti includevano: neutropenia (73%, 24 di 33 pazienti), trombocitopenia (21%, 7 pazienti), neutropenia febbrile e anemia (18% ognuno, 6 pazienti). Gli eventi avversi seri più frequenti sono stati la neutropenia febbrile (18%, 6 pazienti) e l’ipotensione (6%, 2 pazienti). Trenta (94%) dei 32 pazienti che hanno ricevuto una o più dosi in combinazione con chemioterapia hanno raggiunto una risposta. Tutti i 18 pazienti affetti da LNH diffuso a grandi cellule B che hanno ricevuto la dose della fase 2 di 560 mg hanno ottenuto una risposta (Tabella 1). Dei pazienti affetti da LNH diffuso a grandi cellule B 5/7 (71%) con istotipo germinal centre e 2 (100%) con istotipo non-germinal centre hanno ottenuto una remissione completa. R-CHOP non ha interferito con la farmacocinetica di ibrutinib e ibrutinib non ha alterato la farmacocinetica della vincristina. Dati di farmacodinamica hanno evidenziato come la tirosin-chinasi di Bruton era completamente saturata alla dose raccomandata dalla fase 2.

Conclusioni

Ibrutinib è stato ben tollerato in combinazione a R-CHOP e sembra migliorare le risposte nei pazienti affetti da linfoma diffuso a grandi cellule B. Gli Autori aggiungono che sono necessari studi di fase III per confermare questi risultati.