Introduzione

L'inibizione irreversibile della tirosin-chinasi di Bruton (BTK) da parte di ibrutinib rappresenta un importante progresso terapeutico per il trattamento della leucemia linfocitica cronica (CLL). Tuttavia, ibrutinib inibisce anche irreversibilmente bersagli chinasici alternativi, che potenzialmente compromettono il suo indice terapeutico. Acalabrutinib (ACP-196) è un inibitore della BTK più selettivo e irreversibile, specificamente progettato per migliorare la sicurezza e l'efficacia degli inibitori della BTK di prima generazione. In questo studio di fase III, multicentrico, randomizzato, in aperto, acalabrutinib è stato testato in monoterapia in pazienti con CLL recidivata-refrattaria (RR) vs un trattamento standard con immunochemioterapia o con inibitore di PI3K abbinato all’anti CD20, al fine di stabilirne la reale efficacia nei pazienti pretrattati.

Metodi

Pazienti di età ≥18 anni con CLL RR venivano assegnati in modo casuale 1:1 centralmente e stratificati per: stato del(17p), punteggio del performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group e numero di precedenti linee di terapia. I pazienti hanno ricevuto acalabrutinib in monoterapia (braccio sperimentale) o a scelta dello sperimentatore (idelalisib più rituximab [I-R] o bendamustina più rituximab [B-R], braccio standard). L'endpoint primario era la progression-free survival (PFS) valutata da un comitato di revisione indipendente (IRC) nella popolazione intention-to-treat. Gli endpoint secondari chiave includevano il tasso di risposta globale valutato dall'IRC, l’overall survival (OS) e la sicurezza.

Risultati

Dal 21 febbraio 2017 al 17 gennaio 2018 sono stati valutati per lo studio un totale di 398 pazienti: 310 pazienti sono stati assegnati in modo casuale alla monoterapia con acalabrutinib (N=155) o a scelta dello sperimentatore (n=155; I-R: n=119; B-R: n=36). I pazienti avevano ricevuto una mediana di due terapie precedenti (range 1–10). Dopo un follow-up mediano di 16,1 mesi (range 0,03–22,4), la PFS mediana era significativamente più lunga nel braccio sperimentale con acalabrutinib (PFS non raggiunta) rispetto a quello standard, indipendentemente dalla scelta dello sperimentatore (16,5 mesi [95% CI 14,0–17,1]; rapporto di rischio 0,31 [95% CI 0,20–0,49]; p <0,0001). La PFS stimata a 12 mesi era dell'88% (95% CI 81–92) per acalabrutinib e del 68% (95% CI 59–75) a scelta dello sperimentatore. Eventi avversi gravi si sono verificati nel 29% dei pazienti (44 su 154) trattati con acalabrutinib in monoterapia, nel 56% (66 su 118) con I-R e nel 26% (9 su 35) con B-R. I decessi si sono verificati nel 10% (15 su 154), 11% (13 su 118) e nel 14% (5 su 35) dei pazienti che ricevevano rispettivamente acalabrutinib in monoterapia, I-R e B-R.

Conclusioni

In questo studio di fase III acalabrutinib ha dimostrato una migliore PFS rispetto a I-R o B-R e ha un profilo di sicurezza accettabile nei pazienti con CLL RR pluritrattati.