Introduzione

Da 30 anni la terapia standard di prima linea della leucemia a cellule capellute (HCL) è rappresentata dalla somministrazione di un analogo della purina in monoterapia, solitamente la cladribina. I tassi di remissione completa (CR) sono elevati, ma spesso si ha persistenza di malattia minima residua (MRD) che porta a ricadute e a necessità di trattamenti ripetuti. La terapia con rituximab può negativizzare la MRD, ma i risultati a lungo termine non sono noti e non è definita la tempistica ottimale di somministrazione del monoclonale. Chihara e colleghi hanno condotto uno studio di fase II per definire il miglior timing di somministrazione di rituximab.

Metodi

I pazienti affetti da HCL alla prima diagnosi sono stati randomizzati a ricevere cladribina 0,15 mg/kg ev nei giorni 1–5 in associazione a otto dosi di rituximab 375 mg/m² dal giorno 1 (CdA-R), o a ricevere cladribina in monoterapia (CdA) con la successiva somministrazione ritardata di rituximab in caso di persistenza delle citopenie o di MRD positività su sangue sei mesi dopo la somministrazione della chemioterapia. La valutazione della MRD veniva effettuata con citometria a flusso su sangue e su midollo osseo (BM) e mediante immunoistochimica sulla biopsia ossea.

Risultati

Sessantotto pazienti con HCL classico, naïve agli analoghi delle purine, sono stati assegnati in modo casuale 1:1 al braccio simultaneo rispetto a quello ritardato. La risposta, valutata a sei mesi dall’inizio del trattamento, è stata migliore nel braccio CdA-R rispetto al braccio CdA, con una percentuale di CR del 100 vs 88%, rispettivamente (p=0,11), e con una percentuale di CR con MRD negatività del 97 vs 24% (p <0,0001, endpoint primario). Per quanto riguarda la valutazione della MRD su sangue, il tasso di CR era rispettivamente del 100 vs 50% (p <0,0001). Con un follow-up mediano di 96 mesi, è rimasto libero da MRD il 94% dei pazienti trattati con la terapia concomitante e solo il 12 % di quelli trattati in modo sequenziale. Tuttavia, 12 pazienti nel braccio ritardato sono rimasti liberi da MRD quando sono stati sottoposti a rivalutazione (range 6–104 mesi, mediana 78 mesi) dopo l'ultimo trattamento con rituximab ritardato (Figura 1). Rispetto a CdA, con la combinazione CdA-R si è osservata una maggiore incidenza di trombocitopenia di breve durata di grado 3-4 (59 vs 9%; p <0,0001) e una maggior necessità di supporto trasfusionale in piastrine senza sanguinamento (35 vs 0%; p=0,0002). Diversamente, a quattro settimane i neutrofili e le piastrine erano più elevati in chi aveva ricevuto CdA-R (p​=0,017 e p=0,0015).

Conclusioni

Nei pazienti con HCL in prima linea di trattamento la possibilità di ottenere la CR con MRD negatività è notevolmente incrementata dalla somministrazione di rituximab in concomitanza con cladribina. Tuttavia, è necessario un follow-up prolungato per poter valutare se all’ottenimento della negatività dalla MRD consegue una minor necessità di ritrattamento.