Introduzione

I pazienti con mielofibrosi (MF) recidivata/refrattaria (R/R) agli inibitori di JAK hanno esiti clinici scarsi, inclusa un'overall survival (OS) che varia tra 13 e 16 mesi. Nei pazienti con sindromi mieloproliferative l’attività telomerasica è elevata, e studi preliminari hanno evidenziato la possibilità di utilizzo dell’inibitore della telomerasi imetelstat nella MF. Lo studio IMbark ha testato l’efficacia del trattamento con imetelstat in pazienti affetti da MF R/R a rischio intermedio-2 o alto dopo terapia con inibitori di JAK, in uno studio multicentrico di fase II che ha posto a confronto due diverse posologie di imetelstat.

Metodi

I pazienti con MF R/R sono stati randomizzati con rapporto 1:1 a ricevere imetelstat 9,4 o 4,7 mg/kg per via endovenosa ogni tre settimane. Gli endpoints primari erano la risposta splenica (≥35% della riduzione del volume della milza, SVR) e la risposta ai sintomi (≥50% della riduzione nel punteggio totale dei sintomi, TSS) valutati alla settimana 24. Gli endpoints secondari includevano l’OS e la valutazione della sicurezza.

Risultati

Lo studio, che ha arruolato 107 pazienti (59 nel gruppo 9,4 mg/kg e 48 nel gruppo 4,7 mg/kg), è stato chiuso anticipatamente e ai pazienti trattati con 4,7 mg/kg è stato permesso di continuare il trattamento con 9,4 mg/kg.bAlla settimana 24, i tassi di risposta splenica e ai sintomi erano del 10,2 e del 32,2% nel braccio con imetelstat 9,4 mg/kg, e dello 0 e 6,3% nel braccio in trattamento con 4,7 mg/kg (Figura 1). Con un follow-up mediano di 27,4 mesi, la terapia con imetelstat 9,4 mg/kg ha determinato una OS mediana di 29,9 vs 19,9 mesi nel braccio 4,7 mg/kg (Figura 2). Per quanto riguarda la fibrosi, nel braccio imetelstat 9,4 mg/kg si è riscontrata una riduzione della MF di almeno un grado nel 40,5% dei pazienti valutabili e una riduzione della frequenza allelica variante delle mutazioni driver nel 42,1% dei pazienti valutabili. Il miglioramento della fibrosi e la riduzione della frequenza allelica variante erano dose-dipendenti ed erano correlati con un miglioramento della OS. L'inibizione del bersaglio è stata dimostrata dalla riduzione dell'attività della telomerasi e del livello di trascrittasi inversa della telomerasi umana. L’inibizione dell’attività telomerasica era correlata con la SVR, con la risposta ai sintomi e con l'OS. Il farmaco si è dimostrato maneggevole, gli eventi avversi più comuni in entrambi i bracci sono stati citopenie reversibili di grado 3 o 4.

Conclusioni

Il trattamento con imetelstat 9,4 mg/kg è stato associato a benefici clinici per quanto riguarda la risposta ai sintomi e la potenziale attività modificante la malattia, con un profilo di sicurezza accettabile. In questo studio di fase II su due dosi di imetelstat, la terapia con 9,4 mg/kg una volta ogni tre settimane ha dimostrato benefici clinici nel tasso di risposta sintomatologica, con un profilo di sicurezza accettabile per questa popolazione affetta da MF R/R ad alto rischio dopo terapia con inibitori di JAK. Le valutazioni dei biomarcatori e della fibrosi del midollo osseo sono indicativi di un’azione selettiva sul clone maligno. Attualmente è in corso uno studio di conferma di fase III.