Introduzione

La combinazione navitoclax (inibitore orale di BCL-XL/BCL2) e ruxolitinib potrebbe inibire simultaneamente due meccanismi chiave che promuovono la mielofibrosi (MF), con conseguente miglioramento del controllo dei sintomi e cambiamenti positivi nei biomarcatori di risposta in pazienti con malattia ad alto rischio. La mielofibrosi è, infatti, una patologia nella cui patogenesi la deregolazione della via di segnalazione JAK2/STAT porta a mieloproliferazione, incremento delle citochine infiammatorie e aumentata espressione di BCL-XL, BCL-2 e MCL-1. Lo studio di fase II REFINE ha valutato l'efficacia e la sicurezza dell'aggiunta di navitoclax a ruxolitinib in pazienti con mielofibrosi in progressione o con risposta subottimale a ruxolitinib in monoterapia.

Metodi

Lo studio ha arruolato pazienti con mielofibrosi a rischio intermedio/alto in progressione o con risposta subottimale a ruxolitinib (dosaggio stabile ≥10 mg due volte al giorno). Ai pazienti è stato somministrato navitoclax 50 mg al giorno; il dosaggio del farmaco poteva essere aumentato fino alla dose complessiva di 300 mg una volta al giorno mediante incrementi settimanali (se la conta piastrinica era ≥75000/mm³). Lo studio aveva come endpoint primario la riduzione del volume della milza del 35% (SVR₃₅) rispetto al basale, valutato alla settimana 24, mentre l’SVR₃₅, valutato durante tutto il corso dello studio, era considerato come endpoint secondario. Altri endpoints secondari erano la riduzione ≥50% del punteggio sintomi (TSS₅₀) alla settimana 24, l’incremento dei valori di emoglobina, la variazione del grado di fibrosi del midollo osseo (BMF) e la sicurezza della terapia di combinazione.

Risultati

Sono stati arruolati 34 pazienti con età mediana pari a 68 anni (42–86) in trattamento con ruxolitinib (durata mediana della terapia pari a 82 settimane, range 19–308). Nel 58% dei pazienti sono state identificate mutazioni ad alto rischio molecolare e il 52% presentava più di tre mutazioni. Alla settimana 24, il 26,5% dei pazienti aveva raggiunto l’endpoint primario (SVR₃₅). In merito agli endpoints secondari, il 41% dei pazienti ha raggiunto l’SVR₃₅ in qualsiasi momento dello studio, con una durata mediana stimata di 13,8 mesi. La riduzione del TSS₅₀ è stata raggiunta dal 30% dei pazienti alla settimana 24 e il grado di fibrosi midollare si è ridotto di 1-2 gradi nel 33% dei pazienti valutabili. L’incremento dei valori di emoglobina è stato ottenuto dal 64% dei pazienti (7 su 11), incluso un paziente con dipendenza trasfusionale al baseline. Con un follow-up mediano di 21,6 mesi, non è stata raggiunta la sopravvivenza globale mediana. Per quanto riguarda la safety, l'evento avverso più comune è stata la trombocitopenia reversibile senza sanguinamento clinicamente significativo (88%).

Conclusioni

L’aggiunta di navitoclax nei pazienti in progressione o con risposta subottimale a ruxolitinib è stata ben tollerata con tossicità gestibili e ha dimostrato risultati di efficacia incoraggianti e duraturi nei vari parametri di studio in questa popolazione difficile da trattare e con opzioni di trattamento limitate.