Introduzione

In uno studio di fase I/II (CC-92480-MM-001) riportato nel New England Journal of Medicine, Paul G. Richardson e colleghi hanno dimostrato che la combinazione mezigdomide e desametasone è attiva in pazienti pesantemente pretrattati con mieloma multiplo (MM) recidivato o refrattario (R/R). Analogamente a lenalidomide e pomalidomide, la mezigdomide è un farmaco immunomodulante (IMiD) che agisce sulla proteina cereblon (essenziale per lo svolgimento dell’azione antimielomatosa di questa categoria di farmaci) ma appartiene a una nuova classe di degradatori proteici, quella dei cosiddetti cereblon E3 ligase modulatory drug (CELMoD). I CELMoD (mezigdomide e iberdomide) sono stati progettati in modo da avere un’azione più potente e selettiva nei confronti di cereblon rispetto agli IMiD convenzionali, potenziandone l’efficacia. La mezigdomide, in particolare, è stata specificamente disegnata per ottenere una degradazione rapida, potente, e profonda di Ikaros e Aiolos. La degradazione di Ikaros e Aiolos produce effetti citotossici potenziati sulle cellule mielomatose in vitro, comprese quelle resistenti alla lenalidomide e alla pomalidomide e quelle in cui cereblon è sottoregolata, oltre a un’attività di stimolazione immunitaria diretta da parte delle cellule T e natural killer.

Metodi

Nello studio internazionale di fase I-II, la mezigdomide è stata somministrata per via orale in combinazione con desametasone in pazienti affetti da MM R/R. Gli obiettivi primari della fase I di dose escalation erano la valutazione della sicurezza e della farmacocinetica, con l’obiettivo di identificare la dose e lo schema di somministrazione per la fase II. Nella fase II (coorte di dose expansion), gli obiettivi includevano la valutazione della risposta complessiva (risposta parziale o migliore) e la sicurezza e l’efficacia di mezigdomide più desametasone alla dose e allo schema determinati nella fase I.

Risultati

Nella fase I di dose escalation sono stati arruolati 77 pazienti. Le principali tossicità dose-limitanti sono state la neutropenia e la neutropenia febbrile. Sulla base dei risultati della fase I, i ricercatori hanno stabilito che la dose raccomandata di mezigdomide per la fase II fosse pari a 1 mg una volta al giorno in combinazione con desametasone per 21 giorni, seguiti da 7 giorni di pausa in cicli di 28 giorni. Nella fase II, un totale di 101 pazienti ha ricevuto la dose identificata nella fase I. Tutti i pazienti arruolati nella coorte di espansione erano triplo-refrattari, 30 pazienti (30%) avevano ricevuto in precedenza una terapia con un agente anti-antigene di maturazione delle cellule B (BCMA) e 40 (40%) avevano dei plasmocitomi. Gli eventi avversi più comuni, quasi tutti reversibili, includevano eventi di tossicità ematologica: neutropenia (77%) anemia (36%) e piastrinopenia (28%). Tra gli eventi avversi non ematologici, i più comuni erano le infezioni (65%; grado 3, 29%; grado 4, 6%). Non sono stati riscontrati effetti tossici inattesi. Per quanto riguarda l’efficacia, nei pazienti trattati nella fase di dose expansion si osservava una risposta complessiva nel 41% dei pazienti (confidence interval CI 95%: 31–51), con un tasso di remissione completa del 5%. Con un follow-up mediano di 7,5 mesi (range: 0,5–21,9 mesi), la durata mediana della risposta è stata di 7,6 mesi (CI 95%: 5,4–9,5; dati non maturi) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) è stata di 4,4 mesi (CI 95%: 3,0–5,5). Per quanto riguarda la sottopopolazione di pazienti che avevano ricevuto una precedente terapia anti-BCMA, si è osservata una risposta, almeno parziale, in 15 pazienti (50%), mentre la percentuale di risposta nei 40 pazienti con plasmocitomi è stata del 30%.

Conclusioni

Gli autori concludono che la terapia di combinazione completamente orale mezigdomide più desametasone ha mostrato un’efficacia promettente nei pazienti con MM pesantemente pretrattati, con eventi avversi correlati al trattamento costituiti principalmente da effetti mielotossici.