Introduzione

Touzeau et al. hanno presentato sul New England Journal of Medicine i risultati dello studio di fase 3 MajesTEC-9, disegnato per valutare l'efficacia di teclistamab, un anticorpo bispecifico diretto contro l'antigene di maturazione delle cellule B (BCMA) e CD3, utilizzato in monoterapia in pazienti con mieloma multiplo (MM) in recidiva precoce, dopo 1–3 linee di terapia precedenti, già esposti o refrattari sia a daratumumab, sia a lenalidomide, andando a identificare una popolazione particolarmente rappresentativa della pratica clinica attuale.

Metodi

Sono stati arruolati pazienti con MM recidivato/refrattario (R/R) che avevano precedentemente ricevuto una, due o tre linee di terapia comprendenti un anticorpo monoclonale anti-CD38 e lenalidomide. I pazienti sono stati randomizzati con rapporto 1:1 a ricevere teclistamab in monoterapia oppure una terapia standard scelta dallo sperimentatore tra pomalidomide, bortezomib e desametasone (PVd) oppure carfilzomib e desametasone (Kd). È stata raccomandata la profilassi antimicrobica e, quando indicato, la terapia sostitutiva con immunoglobuline. L'endpoint primario dello studio è stata la sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata da un comitato di revisione indipendente (IRC).

Risultati

Lo studio ha randomizzato 593 pazienti: 296 sono stati assegnati al gruppo teclistamab e 297 al gruppo di controllo (PVd o Kd). L'età mediana dei partecipanti era di 70 anni (range 34–86). All'analisi ad interim, con un follow-up mediano di 17,3 mesi, teclistamab ha determinato un miglioramento statisticamente significativo della PFS rispetto a PVd o Kd. Infatti, la PFS stimata a 18 mesi è risultata del 69,8% con teclistamab, rispetto al 26,9% con PVd/Kd. L’hazard ratio (HR) per progressione di malattia o morte è stato pari a 0,29 (confidence interval, CI 95%: 0,23–0,38; p <0,001), corrispondente a una riduzione relativa di circa il 71% del rischio di progressione della malattia o di morte a favore di teclistamab (Figura 1). Il beneficio in termini di PFS era consistente in tutti i sottogruppi predefiniti, indipendentemente dalla categoria di rischio della malattia o dai trattamenti precedentemente ricevuti (Figura 2). Anche la profondità della risposta è risultata significativamente maggiore con teclistamab. La percentuale di pazienti che ha raggiunto una risposta completa (CR) o migliore è stata del 65,9% con teclistamab verso il 16,8% con PVd/Kd (p <0,001). Il beneficio osservato con teclistamab si è esteso anche alla sopravvivenza globale (OS), con una OS stimata a 18 mesi risultata pari al 79,2% con teclistamab e al 68,6% con PVd/Kd. L'HR per il rischio di morte è stato pari a 0,60 (CI 95%: 0,43–0,83; p=0,002), indicando una riduzione relativa del 40% del rischio di morte nel gruppo trattato con teclistamab (Figura 3). Per quanto riguarda il profilo di sicurezza, eventi avversi di grado 3 o 4 si sono verificati nell'84,9% dei pazienti trattati con teclistamab e nel 76,3% dei pazienti trattati con PVd/Kd. Gli eventi avversi di grado 5 sono stati osservati nel 6,5 e nel 3,5% dei pazienti, rispettivamente. La sindrome da rilascio di citochine (CRS) si è verificata nel 66,0% dei pazienti trattati con teclistamab; nella maggior parte si è trattato di casi con grado 1 o 2. La sindrome da neurotossicità associata alle cellule effettrici immunitarie (ICANS) è stata osservata nel 4,1% dei pazienti. Oltre a CRS e ICANS, eventi caratteristici della terapia con anticorpi bispecifici, un elemento particolarmente rilevante del profilo di sicurezza è rappresentato dalle infezioni di grado 3 o 4, che si sono verificate nel 41,6% dei pazienti trattati con teclistamab rispetto al 29,0% di quelli trattati con PVd/Kd.

Conclusioni

Nei pazienti con MM R/R precedentemente esposti o refrattari a lenalidomide e a un anti-CD38, teclistamab in monoterapia ha determinato un miglioramento significativo sia della PFS, sia della OS, rispetto alla terapia standard con PVd o Kd. Inoltre, il trattamento con teclistamab ha prodotto una maggiore profondità di risposta, con una percentuale di pazienti in CR o migliore pari al 65,9%. Il principale elemento di attenzione sul piano della sicurezza è rappresentato dall'elevata incidenza di infezioni di grado 3-4. Un'accurata profilassi delle infezioni e la terapia sostitutiva con immunoglobuline sono fondamentali per la gestione del rischio infettivo. I risultati supportano l'impiego di regimi a base di teclistamab, che consentono di ridurre l'uso di glucocorticoidi in linee precoci di trattamento.