Introduzione

Talquetamab è un anticorpo bispecifico diretto contro la proteina GPRC5D e il recettore CD3 dei linfociti T che negli studi di fase 1 e 2 ha dimostrato di indurre risposte durature nei pazienti con mieloma multiplo (MM) recidivato o refrattario (R/R) pesantemente pretrattati. Agendo a livello di GPRC5D, talquetamab ha un impatto relativamente limitato sulle cellule B normali, caratteristica che lo rende un interessante partner per strategie di combinazione. Nello studio MonumenTAL-3 è stata valutata l’efficacia di talquetamab in combinazione con daratumumab, con o senza pomalidomide rispetto alla terapia standard.

Metodi

Lo studio di fase 3 MonumenTAL-3 ha incluso pazienti con MM R/R esposti a lenalidomide e a un inibitore del proteasoma e non refrattari all’anti-CD38, che avevano ricevuto almeno una precedente linea di trattamento. I pazienti sono stati randomizzati a uno dei tre seguenti regimi:

• Tal-DP: talquetamab + daratumumab + pomalidomide;
• Tal-D: talquetamab + daratumumab;
• DPd: daratumumab + pomalidomide + desametasone.

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata da un comitato indipendente. Tra i principali endpoints secondari figuravano il tasso di risposta obiettiva (ORR), la risposta completa (CR) o risposta completa stringente (sCR), la CR con malattia residua misurabile (MRD) negativa e la sopravvivenza globale (OS).

Risultati

Complessivamente, lo studio ha randomizzato 864 pazienti in rapporto 1:1:1: 287 al braccio Tal-DP, 287 al braccio Tal-D e 290 al braccio DPd. All’analisi ad interim, dopo un follow-up mediano di 24,6 mesi, entrambi i regimi contenenti talquetamab hanno mostrato un prolungamento statisticamente significativo della PFS rispetto a DPd. La PFS stimata a 24 mesi è risultata dell’81,3% con Tal-DP, del 77,6% con Tal-D e del 51,2% con DPd. Il rischio di progressione o morte si è ridotto del 72% con Tal-DP rispetto a DPd (hazard ratio [HR] 0,28; confidence interval CI 95%: 0,20–0,40) (Figura 1A) e del 67% con Tal-D (HR 0,33; CI 95%: 0,24–0,46; p <0,001 per entrambi i confronti) (Figura 1B). Il beneficio associato a talquetamab è stato confermato anche dall’analisi degli endpoints secondari, con tassi di risposta significativamente superiori in entrambi i bracci contenenti talquetamab rispetto a DPd (p <0,001 per tutti gli endpoints analizzati). La risposta complessiva è risultata superiore con Tal-DP e Tal-D rispetto a DPd (88,2 e 88,5% contro 77,6%), così come la CR o migliore (71,1 e 69,0% contro 34,5%) e la CR con MRD negativa (52,3 e 46,3% contro 15,9%). Il vantaggio dei regimi contenenti talquetamab è emerso anche in termini di OS. La probabilità di essere vivi a 24 mesi è stata dell’89,2% con Tal-DP, dell’87,9% con Tal-D e del 79,1% con DPd. Rispetto a DPd, il rischio di morte si è ridotto del 53% con Tal-DP (HR 0,47; CI 95%: 0,30–0,73) e del 49% con Tal-D (HR 0,51; CI 95%: 0,33–0,78). Il beneficio è risultato consistente nei principali sottogruppi considerati, inclusi i pazienti di età ≥75 anni, quelli precedentemente esposti ad anti-CD38, i pazienti con International Staging System (ISS) III, con citogenetica ad alto rischio e con plasmocitomi dei tessuti molli. Il profilo di sicurezza era in linea con le caratteristiche dei farmaci inclusi nelle combinazioni in studio, con una maggiore incidenza di neutropenia e infezioni di grado 3/4 nei bracci trattati con pomalidomide, a fronte di una frequente sindrome da rilascio di citochine (CRS, prevalentemente di basso grado) e rari casi di sindrome da neurotossicità associata alle cellule effettrici immunitarie (ICANS) nei bracci trattati con talquetamab, oltre ai caratteristici eventi avversi a carico del gusto, della cute e delle unghie, associati a perdita di peso. L’incidenza di eventi avversi gravi è stata del 63,0% nei pazienti trattati con Tal-DP, del 52,6% con Tal-D e del 53,7% con DPd. Si sono verificati eventi avversi fatali nell'1,8, nel 4,0 e nel 4,6% dei pazienti, rispettivamente.

Conclusioni

Nel setting del MM R/R dopo almeno una precedente linea di terapia, l'aggiunta di talquetamab a daratumumab, con o senza pomalidomide, ha determinato una PFS significativamente più lunga rispetto a DPd, accompagnata da risposte più profonde e da un vantaggio sulla OS. Nel complesso, i risultati dello studio MonumenTAL-3 consolidano il ruolo di talquetamab come componente di strategie terapeutiche basate sull'engagement delle cellule T nel MM R/R.