Introduzione

I pazienti con sindromi mielodisplastiche a basso rischio (LR-MDS) trasfusione-dipendenti (RBC-TD) che non rispondono o non sono eleggibili per gli agenti stimolanti l'eritropoiesi (ESA) rappresentano ancora un unmet medical need. Nella fase 3 dello studio IMerge, imetelstat, un inibitore competitivo della telomerasi, è stato confrontato con placebo in pazienti con RBC-TD LR-MDS sulla scorta dei dati favorevoli della fase 2. Anche nella fase 3, il trattamento con imetelstat ha mostrato risultati clinicamente interessanti, riuscendo a eliminare la dipendenza dalle trasfusioni per circa un anno in una percentuale significativa di pazienti rispetto al placebo.

Metodi

Lo studio IMerge (NCT02598661) di fase 3, in doppio cieco, con placebo, è stato condotto in 118 siti in 17 paesi. Il trial ha randomizzato con rapporto 2:1 pazienti di età ≥18 anni con diagnosi di LR-MDS, (MDS a rischio basso o intermedio-1 secondo l'International Prognostic Scoring System, IPSS), non portatori di delezione 5q, con malattia recidivata/refrattaria o non eleggibili al trattamento con ESA. Tutti i pazienti dovevano presentare dipendenza trasfusionale, definita come la necessità di almeno 4 unità di globuli rossi (RBC), in un periodo di 8 settimane, durante le 16 settimane precedenti all’inclusione nello studio. I pazienti sono stati stratificati in base al carico di trasfusioni di RBC precedenti e al gruppo di rischio IPSS a ricevere imetelstat 7,5 mg/kg o placebo ev ogni 4 settimane fino a progressione, tossicità inaccettabile o ritiro del consenso. L'endpoint primario è stato l’indipendenza dalle trasfusioni di globuli rossi (RBC-TI) per 8 settimane, definita come la proporzione di pazienti senza trasfusioni di RBC per almeno 8 settimane consecutive a partire dal giorno della randomizzazione fino all'eventuale successiva terapia antitumorale. Le analisi di efficacia primaria sono state eseguite nella popolazione intention-to-treat, mentre le analisi di sicurezza sono state condotte in tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco in studio.

Risultati

Tra settembre 2019 e ottobre 2021, sono stati arruolati e randomizzati 178 pazienti (118 a imetelstat 7,5 mg/kg e 60 a placebo); di questi 111 (62%) erano maschi. Dei 118 pazienti nel gruppo imetelstat, 91 (77%) non erano più in trattamento alla data di chiusura dei dati rispetto a 45 (75%) nel gruppo placebo; un ulteriore paziente nel gruppo placebo non ha ricevuto il trattamento. Il follow-up mediano è stato di 19,5 mesi (interquartile range, IQR 12,0–23,4) nel gruppo imetelstat e 17,5 mesi (12,1–22,7) nel gruppo placebo. Nel gruppo imetelstat, una quota significativamente maggiore di pazienti ha ottenuto una risposta, con 47 pazienti (40% -confidence interval CI 95%: 30,9–49,3-) che hanno ottenuto un RBC-TI di almeno 8 settimane contro 9 pazienti (15% -CI 95%: 7,1–26,6-) nel gruppo placebo. La durata mediana dell’indipendenza dalle trasfusioni si è avvicinata a un anno per chi rispondeva a 8 settimane con imetelstat. Inoltre, imetelstat ha dimostrato la capacità di ridurre il carico allelico di mutazioni specifiche implicate nella patogenesi delle MDS come STAT2, SF3B1 e AXL1, suggerendo una potenziale capacità di modificare la malattia. Complessivamente, 107 (91%) dei 118 pazienti che hanno ricevuto imetelstat e 28 (47%) dei 59 pazienti che hanno ricevuto placebo hanno avuto eventi avversi di grado 3/4 legati al trattamento. I più comuni sono stati la neutropenia (68% con imetelstat contro 3% con placebo) e la trombocitopenia (62 contro 8%). I dati sono stati coerenti con quanto osservato negli studi precedenti; inoltre, gli eventi avversi emergenti dal trattamento sono stati reversibili e gestibili. Non sono stati segnalati decessi correlati al trattamento.

Conclusioni

Imetelstat offre un meccanismo d'azione innovativo, con indipendenza trasfusionale duratura (circa 1 anno) e un'attività modificante la malattia per i pazienti pesantemente trasfusi con LR-MDS che non rispondono o non sono eleggibili agli ESA.