Introduzione

La combinazione di ibrutinib e venetoclax ha dimostrato di migliorare l’outcome in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS) nei pazienti con leucemia linfatica cronica (LLC) rispetto alla chemioimmunoterapia. Non è chiaro se ibrutinib-venetoclax e la modulazione della durata del trattamento in base alla malattia residua misurabile (MRD) siano più efficaci di fludarabina-ciclofosfamide-rituximab (FCR).

Metodi

In questo studio di fase 3, multicentrico, randomizzato, controllato, in aperto, che ha coinvolto pazienti con LLC treatment-naïve, gli sperimentatori hanno confrontato ibrutinib-venetoclax e ibrutinib in monoterapia con FCR. Nel gruppo ibrutinib-venetoclax, dopo due mesi di ibrutinib, è stato aggiunto venetoclax, per un massimo di sei anni di terapia. La durata della terapia con ibrutinib-venetoclax è stata definita dalla MRD valutata nel sangue periferico e nel midollo osseo e, in caso di persistenza di MRD, è stata raddoppiata per raggiungere una MRD non rilevabile. L'endpoint primario è stata la PFS nel gruppo ibrutinib-venetoclax rispetto al gruppo FCR; questi risultati vengono riportati in questo lavoro. Gli endpoints secondari chiave sono stati la sopravvivenza globale (OS), la risposta, la MRD e la sicurezza. (Finanziato da Cancer Research UK e altri; numero di registro FLAIR ISRCTN, ISRCTN01844152; numero EudraCT, 2013-001944-76).

Risultati

In totale, 523 pazienti sono stati assegnati in modo casuale al gruppo ibrutinib-venetoclax o al gruppo FCR. A una media di 43,7 mesi, la progressione della malattia o il decesso si sono verificati in 12 pazienti nel gruppo ibrutinib-venetoclax e in 75 pazienti nel gruppo FCR (rapporto di rischio, 0,13; confidence interval CI 95%: 0,07–0,24; p <0,001) (Figura 1).

La morte si è verificata in 9 pazienti nel gruppo ibrutinib-venetoclax e in 25 pazienti nel gruppo FCR (rapporto di rischio, 0,31; CI 95%: 0,15–0,67). A 3 anni, il 58% dei pazienti nel gruppo ibrutinib-venetoclax ha interrotto la terapia a causa di una MRD non rilevabile. Dopo 5 anni di terapia con ibrutinib-venetoclax, il 65,9% dei pazienti ha avuto una MRD non rilevabile nel midollo osseo e il 92,7% ha avuto una MRD non rilevabile nel sangue periferico. Il rischio di infezione è stato simile nel gruppo ibrutinib-venetoclax e nel gruppo FCR. La percentuale di pazienti con eventi avversi cardiaci gravi è stata più elevata nel gruppo ibrutinib-venetoclax rispetto al gruppo FCR (10,7 contro 0,4%) (Figura 2).

Conclusioni

Gli autori concludono che la terapia combinata ibrutinib-venetoclax, modulata nella durata sulla MRD, ha migliorato la PFS rispetto al trattamento immunochemioterapico standard con FCR; anche i risultati della OS sono stati a favore di ibrutinib-venetoclax.