Introduzione

La leucemia linfatica cronica (LLC) è un disordine linfoproliferativo a cellule B con andamento indolente. Nella storia naturale di tale patologia, nel 10% circa dei pazienti può manifestarsi la trasformazione Richter che, di solito, si presenta come un linfoma diffuso aggressivo a grandi cellule B, che non ha terapie approvate ed è associata a una prognosi sfavorevole. Pirtobrutinib ha mostrato efficacia e tollerabilità promettenti nei pazienti con tumori maligni delle cellule B recidivanti o refrattari, compresi quelli che progrediscono con gli inibitori covalenti della tirosin-chinasi di Bruton (BTKi). Questo studio si propone di riportare i dati di sicurezza e l'attività della monoterapia con pirtobrutinib in un sottogruppo di pazienti con trasformazione di Richter provenienti dallo studio multicentrico, in aperto, di fase 1/2 BRUIN.

Metodi

Questa analisi ha incluso pazienti adulti (di età ≥18 anni) con trasformazione di Richter confermata istologicamente, un punteggio di performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) pari a 0-2 e nessun limite di terapie precedenti, con pazienti che hanno ricevuto un trattamento di prima linea aggiunto in un emendamento del protocollo (versione 9.0, 15 dicembre 2021). Pirtobrutinib 200 mg è stato somministrato per via orale una volta al giorno in cicli di 28 giorni. L'endpoint primario della fase 1 dello studio BRUIN nel suo complesso, già pubblicato in precedenza, è stato stabilire la dose raccomandata per la fase 2 per la monoterapia con pirtobrutinib, mentre l'endpoint primario della fase 2 è stato il tasso di risposta globale. La sicurezza e l’attività sono state misurate in tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di pirtobrutinib in monoterapia. Questo studio di fase 1/2 BRUIN è stato registrato presso ClinicalTrials.gov e attualmente il reclutamento è concluso (NCT03740529).

Risultati

Tra il 26 dicembre 2019 e il 22 luglio 2022, sono stati arruolati 82 pazienti, di cui 5 durante la fase 1 e 77 durante la fase 2. Tutti i pazienti avevano ricevuto una dose iniziale di 200 mg di pirtobrutinib una volta al giorno come fase raccomandata, tranne uno che aveva ricevuto 150 mg di pirtobrutinib una volta al giorno, per il quale la dose non è stata aumentata a 200 mg. L’età media dei pazienti era di 67 anni (interquartile range, IQR 59–72). Su 82 pazienti, 55 (67%) erano maschi e 27 (33%) erano femmine. La maggior parte dei pazienti erano bianchi (65 su 82, 79%) e 74 pazienti su 82 (90%) avevano ricevuto almeno una precedente terapia diretta alla trasformazione Richter. La maggior parte dei pazienti (61 su 82, 74%) aveva ricevuto in precedenza una terapia con BTKi per la LLC o la trasformazione di Richter. Il tasso di risposta globale era del 50,0% (confidence interval [CI] 95%: 38,7–61,3). In termini di efficacia, 11 pazienti su 82 (13%) avevano una risposta completa e 30 pazienti su 82 (37%) avevano una risposta parziale. Otto pazienti con risposta in corso poi interrompevano pirtobrutinib per sottoporsi a trapianto di cellule staminali. L'evento avverso più comune di grado 3 o superiore era la neutropenia (n=19). Non si verificavano decessi correlati al trattamento.

Conclusioni

Gli autori concludono che pirtobrutinib mostra un profilo di sicurezza e un’attività promettenti tra i pazienti con trasformazione di Richter, la maggior parte dei quali aveva ricevuto in precedenza una terapia diretta alla trasformazione di Richter, inclusi i BTKi. Questi dati suggeriscono che sono giustificate ulteriori indagini su pirtobrutinib come opzione terapeutica per i pazienti con trasformazione di Richter recidivata o refrattaria dopo trattamento con un BTKi.