Introduzione

L'identificazione nel linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) di mutazioni oncogeniche ha portato allo sviluppo di farmaci che mirano a pathways di sopravvivenza essenziali per la cellula tumorale, ma non è noto se il targeting di pathways di sopravvivenza multiple possa essere potenzialmente curativo nel DLBCL.

Metodi

Gli sperimentatori hanno condotto questo studio di fase 1b-2, monocentrico, su un regime di venetoclax, ibrutinib, prednisone, obinutuzumab e lenalidomide (ViPOR) nel DLBCL recidivato o refrattario. Nella fase 1b, che comprendeva pazienti con DLBCL e linfomi indolenti, sono stati valutati quattro livelli di dosaggio di venetoclax per identificare la dose raccomandata per la fase 2, con dosi fisse degli altri quattro farmaci. È stata eseguita un'espansione di fase 2 in pazienti con DLBCL a cellule B del centro germinale (GCB) e non GCB. ViPOR è stato somministrato ogni 21 giorni per sei cicli. (Finanziato dal Programma di ricerca intramurale del National Cancer Institute e dal National Center for Advancing Translational Sciences del National Institute of Health e altri; numero ClinicalTrials.gov, NCT03223610).

Risultati

Nella fase 1b dello studio, che ha coinvolto 20 pazienti (10 con DLBCL), si verificava un singolo effetto tossico dose-limitante di emorragia intracranica di grado 3, un risultato che ha stabilito come venetoclax alla dose di 800 mg fosse la dose raccomandata per la fase 2. La fase 2 includeva 40 pazienti con DLBCL. Gli effetti tossici osservati in tutti i pazienti includevano neutropenia di grado 3 o 4 (nel 24% dei cicli), trombocitopenia (nel 23%), anemia (nel 7%) e neutropenia febbrile (nell'1%). Risposte obiettive si verificavano nel 54% dei 48 pazienti valutabili con DLBCL e risposte complete si verificavano nel 38%; le risposte complete avvenivano esclusivamente in pazienti con DLBCL non-GCB e linfoma a cellule B ad alto grado con riarrangiamenti di MYC e BCL2 o BCL6 (o entrambi). Il DNA tumorale circolante non era rilevabile nel 33% dei pazienti al termine della terapia ViPOR. Con un follow-up mediano di 40 mesi, la sopravvivenza libera da progressione a due anni e la sopravvivenza globale erano, rispettivamente, del 34% (confidence interval [CI] 95%: 21–47) e del 36% (CI 95%: 23–49).

Conclusioni

Gli sperimentatori concludono che il trattamento con ViPOR era associato a remissioni durature in pazienti con specifici sottotipi molecolari di DLBCL ed era associato a eventi avversi principalmente reversibili.