Introduzione

La trombocitopenia immune (ITP) è una malattia autoimmune caratterizzata dalla distruzione delle piastrine mediata da autoanticorpi. Il CM313 è un nuovo anticorpo monoclonale umanizzato anti-CD38, con una sequenza della regione determinante la complementarità distinta da quella di daratumumab. Considerando che le plasmacellule autoreattive possono contribuire al fallimento del trattamento in alcuni pazienti con ITP, gli autori hanno valutato CM313 come potenziale strategia per il trattamento dell’ITP cronica, grazie alla sua capacità di eliminare le plasmacellule a breve e a lunga vita.

Metodi

Il trial di fase 1-2, in aperto, ha valutato la sicurezza, l'efficacia e l’immunogenicità di CM313 in pazienti adulti con ITP. Il CM313 è stato somministrato per via endovenosa alla dose di 16 mg/kg una volta alla settimana per 8 settimane, seguito da un periodo di follow-up di 16 settimane. I pazienti hanno potuto ricevere un trattamento concomitante con agonisti del recettore della trombopoietina o glucocorticoidi. Gli endpoints primari valutati dallo studio sono stati gli eventi avversi e le risposte in termini di documentazione di almeno due conte piastriniche consecutive ≥50×10⁹/L entro 8 settimane dalla prima somministrazione di CM313. Lo stato delle cellule immunitarie nel sangue periferico dei pazienti e i cambiamenti nel sistema fagocitario mononucleato sono stati monitorati in modelli murini.

Risultati

Lo studio ha coinvolto 22 pazienti, tutti precedentemente trattati (con una mediana di 4 linee di terapia precedenti; range, 3–7). Il 45% dei pazienti presentava un conteggio piastrinico iniziale inferiore a 10×10⁹/L. Tutti i pazienti avevano ricevuto in precedenza glucocorticoidi, immunoglobuline per via endovenosa e agonisti del recettore della trombopoietina, mentre 8 dei 22 pazienti erano stati trattati con rituximab e 4 dei 22 avevano subito una splenectomia. Dei 22 pazienti inclusi nello studio, 21 (95%) mostravano una risposta, con incremento della conta piastrinica ≥ 50×10⁹/L in almeno due controlli successivi durante il periodo di trattamento. Il tempo mediano per ottenere la prima conta piastrinica di almeno 50×10⁹/L era di una settimana (range, 1–3 settimane). La durata mediana della risposta cumulativa era di 23 settimane (intervallo interquartile, 17–24) e al termine del periodo di osservazione più della metà dei pazienti manteneva una risposta completa (Figura 1).

Gli eventi avversi più comuni osservati durante lo studio erano le reazioni correlate all'infusione (nel 32% dei pazienti) e le infezioni delle vie respiratorie superiori (nel 32%). Dopo la terapia mirata contro CD38, la percentuale di cellule natural killer CD56^dimCD16+, l'espressione di CD32b sui monociti nel sangue periferico e il numero di macrofagi nella milza dei modelli murini passivi erano diminuiti.

Conclusioni

In questo studio, la terapia mirata contro CD38 aveva aumentato rapidamente i livelli di piastrine, inibendo la citotossicità cellulo-mediata dipendente da anticorpi sulle piastrine. La terapia con CM313 si era associata a effetti collaterali di basso grado, mentre la risposta si era mantenuta a lungo termine, rendendo CM313 candidato a ulteriori studi in questo setting di pazienti.