Introduzione

Non è noto se acalabrutinib-venetoclax a durata fissa (con o senza obinutuzumab) si traduca in una migliore sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alla chemioimmunoterapia nei pazienti con leucemia linfatica cronica (LLC) non trattata.

Metodi

In questo studio di fase 3, in aperto, sono stati inclusi pazienti di età pari o superiore a 18 anni che avevano un punteggio dell'Eastern Cooperative Oncology Group performance status (ECOG PS) da 0 a 2 (intervallo: 0–5, con numeri più alti che indicano una maggiore disabilità) e che non presentavano fattori prognostici avversi (ovvero non avevano una delezione 17p o una mutazione TP53). I pazienti sono stati assegnati in modo casuale, in un rapporto 1:1:1, a ricevere acalabrutinib-venetoclax (acalabrutinib, cicli da 1 a 14; venetoclax, cicli da 3 a 14), acalabrutinib-venetoclax-obinutuzumab (come sopra, più obinutuzumab, cicli da 2 a 7) o chemioimmunoterapia con fludarabina-ciclofosfamide-rituximab o bendamustina-rituximab a scelta dello sperimentatore (cicli da 1 a 6). L'endpoint primario era la PFS (acalabrutinib-venetoclax vs chemioimmunoterapia) nella popolazione intention-to-treat (ITT), valutata mediante revisione centrale indipendente in cieco.

Risultati

In totale, 867 pazienti sono stati sottoposti a randomizzazione: 291 sono stati assegnati a ricevere acalabrutinib-venetoclax, 286 a ricevere acalabrutinib-venetoclax-obinutuzumab (AVO) e 290 a ricevere chemioimmunoterapia (di cui 143 hanno ricevuto fludarabina-ciclofosfamide-rituximab e 147 bendamustina-rituximab). L'età media dei pazienti era di 61 anni (intervallo: 26–86), il 64,5% erano uomini e il 58,6% aveva la regione variabile della catena pesante delle immunoglobuline (IGHV) non mutata. A un follow-up mediano di 40,8 mesi, la PFS stimata a 36 mesi è stata del 76,5% con acalabrutinib-venetoclax, dell'83,1% con AVO e del 66,5% con chemioimmunoterapia (hazard ratio, HR per progressione della malattia o morte con acalabrutinib-venetoclax vs chemioimmunoterapia pari a 0,65 [confidence interval -CI- 95%: 0,49–0,87], p=0,004; per il confronto di AVO con chemioimmunoterapia, p <0,001) (Figura 1).

La sopravvivenza globale (OS) stimata a 36 mesi è stata del 94,1% con acalabrutinib-venetoclax, dell'87,7% con AVO e dell'85,9% con chemioimmunoterapia. La neutropenia, l'evento avverso più comune di interesse clinico di grado 3 o superiore, è stata segnalata nel 32,3, 46,1 e 43,2% nei tre gruppi, rispettivamente; la morte per malattia da coronavirus 2019 è stata segnalata in 10, 25 e 21 pazienti nei tre gruppi.

Conclusioni

Il trattamento con acalabrutinib-venetoclax con o senza obinutuzumab ha prolungato significativamente la PFS rispetto alla chemioimmunoterapia nei pazienti idonei con LLC non trattata in precedenza (Finanziato da AstraZeneca; AMPLIFY numero ClinicalTrials.gov, NCT03836261).