Background

Studi preclinici hanno evidenziato come le cellule di Reed–Sternberg sfruttino il pathway di PD-1 per eludere il sistema di controllo immunitario. Nel linfoma di Hodgkin classico, le alterazioni del cromosoma 9p24.1 portano a un incremento dei ligandi di PD-1, PD-L1 e PD-L2, e promuovono la loro induzione attraverso una Janus chinasi (JAK) e attraverso l’attivatore di trascrizione del segnale STAT. In questo lavoro gli Autori hanno ipotizzato che nivolumab, un anticorpo monoclonale che blocca PD-1, potrebbe inibire l’evasione del sistema immunitario nei pazienti affetti da linfoma di Hodgkin recidivati o refrattari.

Metodi

In questo studio, che è ancora in corso, 23 pazienti affetti da linfoma di Hodgkin recidivati o refrattari, pesantemente pretrattati, hanno ricevuto nivolumab (alla dose di 3 mg/kg di peso corporeo) ogni due settimane fino a ottenimento di una risposta completa o fino a progressione di malattia o in caso di eventi avversi non accettabili per proseguire la cura. Gli obiettivi dello studio erano la valutazione delle tossicità e dell’efficacia del farmaco. Lo studio prevede inoltre un’analisi biologica per la valutazione dei loci di PD-L1 PD-L2 (chiamati anche CD274, PDCD1LG2).
Lo studio sponsorizzato da Bristol-Myers Squibb è registrato su ClinicalTrials.gov numero NCT01592370.

Risultati

Dei 23 pazienti ad oggi inseriti nello studio (Tabella 1), il 78% è stato arruolato alla recidiva dopo chemioterapia ad alte dosi e il 78% dopo aver ricevuto brentuximab vedotin. Gli eventi avversi di qualunque grado e di grado 3 si sono verificati nel 78% e 22% dei pazienti, rispettivamente (Tabella 2). Una risposta oggettiva è stata riportata in 20 pazienti (87%), con il 17% di risposte complete e il 70% di risposte parziali; i rimanenti 3 pazienti (13%) avevano una malattia stabile. Il rate di PFS a 24 settimane è stato dell’86%; 11 pazienti sono ancora in corso di trattamento. Le cause di sospensione del trattamento sono state: trapianto (in 6 pazienti), progressione di malattia (in 4 pazienti) e tossicità iatrogena (in 2 pazienti) (Tabella 3).
Per quanto concerne le analisi biologiche i campioni pretrattamento di 10 pazienti hanno rivelato un incremento del numero di copie di ligandi PD-L1 PD-L2 e una maggiore espressione di questi ligandi.
Le cellule di Reed–Sternberg hanno dimostrato una positività nucleare di STAT3 fosforilato, indicativo di un segnale attivo di JAK-STAT.

Conclusioni

Nivolumab ha dimostrato di avere una sostanziale attività terapeutica e un profilo di sicurezza accettabile nel trattamento di pazienti affetti da linfoma di Hodgkin recidivati e/o refrattari.