Background

Il regime di condizionamento mieloablativo standard per pazienti con leucemia mieloide acuta di età inferiore a 40 anni è associato sostanzialmente a una mortalità non legata a recidiva. Dal momento che lo schema di combinazione busulfano-fludarabina è stato proposto come alternativa per ridurre la mortalità non legata a recidiva, gli Autori del presente lavoro hanno voluto comparare quest’ultimo schema di terapia a un trattamento di condizionamento con busulfano-ciclofosfamide in questo setting di pazienti.

Metodi

Gli sperimentatori hanno condotto uno studio multicentrico randomizzato di fase III per pazienti affetti da leucemia mieloide acuta seguiti in 25 centri ematologici italiani con un centro trapianti di midollo e un centro in Israele. I pazienti eleggibili per il trial dovevano avere un’età compresa tra i 40–65 anni, con un ECOG inferiore a 3, e dovevano essere in remissione completa di malattia. I pazienti eleggibili venivano quindi randomizzati con rapporto 1:1 a ricevere busulfano per via endovenosa e ciclofosfamide o busulfano e fludarabina. L’assegnazione al braccio di trattamento era nota a clinici e pazienti. La randomizzazione è stata effettuata a livello centralizzato attraverso un sistema dedicato via-web, quando il paziente soddisfaceva i criteri di inclusione, in particolare lo stato di remissione completa, e di idoneità del donatore.
I pazienti assegnati al braccio busulfano-ciclofosfamide ricevevano: busulfano 0,8 mg/kg 4 volte al giorno con infusione di 2 ore per 4 giorni consecutivi (16 dosi dal giorno -9 fino al -6; per una dose totale di 12,8 mg/kg) e ciclofosfamide alla dose di 60 mg/kg/die per due giorni consecutivi (dal giorno -4 al -3; per una dose totale di 120 mg/kg. I pazienti assegnati al braccio busulfano-fludarabina ricevevano la stessa schedula di busulfano 0,8 mg/kg 4 volte al giorno con infusione di 2 ore per 4 giorni consecutivi (16 dosi dal giorno -9 fino al -6; per una dose totale di 12,8 mg/kg) e fludarabina alla dose di 40 mg/m²/die per quattro giorni consecutivi (dal giorno -6 al -3; per una dose totale pari a 160 mg/m²). L’obiettivo primario dello studio era la non-relapse mortality a un anno, che è stata calcolata sulla base di una analisi intention-to-treat; dati di sicurezza sono stati calcolati sulla popolazione arruolata per ciascun braccio distintamente.
Lo studio è stato concluso.
(Numero di registrazione su ClinicalTrials.gov: NCT01191957.)

Risultati

Tra il 3 gennaio 2008 e il 20 dicembre 2012, gli sperimentatori hanno arruolato 252 pazienti randomizzandoli a ricevere busulfano-ciclofosfamide (n=125) o busulfano-fludarabina (n=127). Il follow-up mediano è stato di 27,5 mesi (IQR 9,8–44,3). La mortalità non correlata a recidiva a un anno è stata del 17,2% (95% CI 11,6–25,4) nel gruppo busulfano-ciclofosfamide e 7,9% (4,3–14,3) nel gruppo busulfano-fludarabina (test di Gray p=0,026). Le tossicità di grado 3 più frequentemente riportate sono state complicanze gastroenteriche (28 [23%] dei 121 pazienti nel gruppo busulfano-ciclofosfamide e 26 [21%] dei 124 pazienti del gruppo busulfano-fludarabina) e infezioni (21 [17%] pazienti nel gruppo busulfano-ciclofosfamide e 13 [10%] pazienti nel gruppo busulfano-fludarabina hanno avuto come minimo un solo evento).

Conclusioni

Gli Autori concludono che nei pazienti anziani con leucemia mieloide acuta in prima remissione il regime di condizionamento mieloablativo con busulfano-fludarabina è associato a una mortalità non correlata a recidiva inferiore rispetto allo standard con busulfano-ciclofosfamide, ma allo stesso tempo mantiene un’attività antileucemica. Per questo motivo gli Autori concludono che questo schema dovrebbe essere considerato il nuovo standard di trattamento durante la programmazione di un trapianto allogenico in questo setting di pazienti.