Background

La leucemia linfatica cronica (LLC) è una patologia che primariamente colpisce una popolazione anziana di pazienti, spesso coesistono comorbidità che si sommano allo stato di immunodeficienza e mielosoppressione tipici della malattia. In questo lavoro gli Autori hanno condotto un trial clinico internazionale di fase III comparando in aperto due agenti orali: ibrutinib e clorambucile, in pazienti naïve affetti da LLC o da linfoma a piccoli linfociti (SLL).
Una delle maggiori critiche al trial, esternate anche durante l'ultimo ASH, è stata la scelta di clorambucile come trattamento standard di prima linea per pazienti con BLLC che come noto oggi non è più accettabile. Gli Autori si sono giustificati dicendo che al momento del disegno dello studio negli Stati Uniti lo standard per il paziente anziano con comorbidità era rappresentato dal solo clorambucile.

Metodi

Duecentosessantanove pazienti affetti da BLLC o SLL, di età superiore o uguale a 65 anni sono stati randomizzati (rapporto 1:1) a ricevere come trattamento di prima linea ibrutinib o clorambucile.
L'obiettivo primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata da una commissione indipendente di revisione dei risultati.

Risultati

L'età mediana della popolazione inclusa era di 73 anni. Durante un follow-up mediano di 18,4 mesi, ibrutinib ha dimostrato di ottenere una PFS significativamente superiore a clorambucile (mediana non raggiunta vs 18,9 mesi), con un rischio di progressione o di morte con ibrutinib più basso nell’84% rispetto a clorambucile (hazard ratio, 0,16; p <0,001) (Figura 1).
Ibrutinib ha inoltre dimostrato di prolungare in modo significativo la sopravvivenza globale con una overall survival (OS) stimata a 24 mesi del 98% con ibrutinib versus 85% con clorambucile, con un rischio relativo di morte che nell’84% è risultato minore nel braccio ibrutinib rispetto a quello con clorambucile (hazard ratio, 0,16; p=0,001). Il rate di risposte globali (ORR) è stato significativamente superiore nel braccio ibrutinib (86 vs 35%, p <0,001). Anche per quanto concerne i parametri emocromocitometrici, l'incremento di emoglobina e di piastrine rispetto al baseline è stato significativamente superiore nel braccio ibrutinib.
Per quanto concerne gli eventi avversi di qualsiasi grado, quelli che si sono verificati almeno nel 20% dei pazienti che ricevevano ibrutinib includevano: diarrea, astenia, tosse e nausea. Quelli viceversa che occorrevano in almeno il 20% dei pazienti con clorambucile includevano: nausea, astenia, neutropenia, anemia e vomito. Nel gruppo ibrutinib, 4 pazienti hanno presentato emorragia di grado 3 e un paziente di grado 4. Al momento dell'analisi l’87% dei pazienti in terapia con ibrutinib continuano ad assumere il farmaco.

Conclusioni

Gli Autori concludono che ibrutinib si è dimostrato superiore al trattamento standard con clorambucile nel setting di pazienti con LLC o SLL, in prima linea in termini di PSF, OS, ORR e miglioramento della crasi ematica.
(Numero di registrazione dello studio denominato RESONATE-2 su ClinicalTrials.gov: NCT01722487.)