Background

Nel corso degli ultimi tre anni sono stati messi a punto nuovi farmaci di comprovata efficacia nel trattamento dei pazienti con leucemia linfatica cronica (LLC) in recidiva di malattia, ma l’ottenimento di una risposta completa rimane un evento non comune. Il farmaco venetoclax ha un meccanismo d’azione peculiare; infatti ha come bersaglio la proteina antiapoptotica BCL2, che come noto ha un ruolo centrale nella sopravvivenza del clone leucemico della LLC.

Metodi

Gli Autori hanno condotto uno studio di fase I di dose-escalation di venetoclax somministrato per via orale quotidianamente in pazienti affetti da BLLC recidivati o refrattari o linfoma a piccoli linfociti (SLL) al fine di stabilire il profilo di sicurezza e di farmaco-cinetica e per testarne l’efficacia. Nella fase di dose-escalation, 56 pazienti hanno ricevuto trattamento attivo a partire da una delle otto frazioni di dosi comprese tra 150 e 1200 mg al giorno. Nella coorte di espansione, 60 pazienti sono stati trattati con un programma di incremento di dose settimanale fino alla dose giornaliera di 400 mg/die.

Risultati

La maggior parte dei pazienti arruolati aveva ricevuto una media di tre linee precedenti con il 39% dei pazienti refrattari all’ultima terapia e l’89% con resistenza a fludarabina, del cr 17, del cr 11q unmutIGVH e malattia bulky. Venetoclax si è dimostrato attivo a ogni dosaggio. L’evento avverso della sindrome da lisi tumorale si è verificato in 3 pazienti su 56 della coorte di dose-escalation, con un evento morte. Dopo l’impiego degli aggiustamenti di dosi crescenti la sindrome da lisi tumorale non si è verificata in alcun caso dei 60 trattati nella coorte di espansione. Gli altri eventi avversi hanno incluso diarrea moderata (nel 52% dei pazienti), infezioni delle alte vie respiratorie (nel 48%), nausea (nel 47%) e neutropenia severa (nel 41%). Non è stata identificata una massima dose tollerata. Del totale di 116 pazienti che hanno ricevuto venetoclax, 92 (79%) hanno ottenuto una risposta (Figura 1).

Il rate di risposte globali, valutato in accordo con IWCLL, è stato del 79%, con un range tra il 71 e il 79% a seconda dei gruppi a differente prognosi compresi quelli con resistenza a fludarabina, presenza della del cr 17p, del cr 11q unmutIGVH e malattia bulky.
Il rate di remissioni complete si è ottenuto nel 20% dei pazienti, incluso un 5% che presentava una MMR alla citofluorimetria.
L’evento progressione si è verificato nel 35% dei pazienti con trasformazione Richter nel 16%. La progressione si è verificata soprattutto nel sottogruppo con del cr 17p così come la trasformazione Richter. La PSF stimata a 15 mesi per il gruppo con dose giornaliera di 400 mg è stata del 69%, 58% per i pazienti che hanno ricevuto una dose <400 mg/die e del 77% per i pazienti che hanno ricevuto una dose >400 mg/die (Figura 2).

Conclusioni

L’azione selettiva di venetoclax sull’inibizione della proteina anti-apoptotica BCL2 si è dimostrata fattibile con un profilo di tossicità accettabile e un’efficacia sostanziale nei pazienti con malattia recidivata, inclusi quelli con fattori prognostici sfavorevoli.
(Numero di registrazione ClinicalTrials.gov: CT01328626.)