Background

L'inibizione irreversibile della tirosin chinasi di Bruton (BTK) attraverso il farmaco ibrutinib rappresenta un'importate conquista terapeutica nel trattamento della leucemia linfatica cronica (LLC). A fronte di un'efficacia confermata universalmente, ibrutinib non è scevro da tossicità dovute alla sua azione inibitrice di altre chinasi, che potenzialmente compromettono il suo indice terapeutico. Acalabrutinib (ACP-196) è un nuovo inibitore di BTK più selettivo che è stato specificatamente disegnato per migliorare il profilo di sicurezza e di efficacia degli inibitori di prima generazione con capostipite ibrutinib.

Metodi

In questo studio di fase I-II gli sperimentatori hanno somministrato per via orale acalabrutinib a 61 pazienti con BLLC in recidiva per testarne la sicurezza e l'efficacia e per ricavare dati di farmacocinetica e farmacodinamica sul nuovo composto. Nella fase I di dose finding-dose escalation un gruppo di pazienti ha ricevuto acalabrutinb a partire dal dosaggio di 100 mg una volta al giorno fino ad arrivare alla dose di 400 mg sempre una volta al giorno, un secondo gruppo è stato avviato alla fase II di espansione del protocollo che prevedeva l'assunzione del farmaco acalabrutinib al dosaggio di 100 mg due volte al giorno.

Risultati

L'età mediana dei pazienti inclusi nello studio era di 62 anni, il numero mediano di linee precedenti di trattamento per la BLLC era di 3. Per quanto concerne i fattori di rischio il 31% dei pazienti presentava la del cr 17p13.1 e il 75% aveva uno stato non mutato delle catene pesanti delle immunoglobuline unmt-IGVH. Durante la fase di incremento di dose del farmaco non sono state registrate tossicità limitanti, gli eventi avversi più comuni osservati sono stati: cefalea (nel 43%), diarrea (nel 39%) e incremento ponderale (nel 26%). La maggior parte degli eventi avversi registrata è stata di grado I-II.
Con un follow-up mediano di 14,3 mesi, la sopravvivenza globale è stata del 95%. Di questi l’85% ha una malattia in risposta parziale, il 10% malattia in risposta parziale con linfocitosi e il 5% con malattia stabile. Nel gruppo di pazienti con delezione del cr17p13.1 il rate di risposte globali è stato del 100%. Non si sono registrati casi di trasformazione Richter e solo un paziente ha presentato un quadro di progressione di malattia sotto trattamento.

Conclusioni

In questo studio di fase I-II gli Autori concludono che l'inibitore selettivo di BTK acalabrutinib ha dimostrato un profilo di sicurezza e di efficacia promettente per pazienti con BLLC recidivati, pesantemente pretrattati anche nel sottogruppo a cattiva prognosi con la del cr 17p13.1.
(Numero di registrazione dello studio su ClinicalTrials.gov: NCT02029443.)