Introduzione

Nonostante gli enormi successi terapeutici ottenuti nella cura della leucemia mieloide cronica (LMC) dopo l’introduzione degli inibitori delle tirosin-chinasi (TKI), circa il 20% dei pazienti trattati con imatinib e il 15% dei pazienti trattati con TKI di seconda generazione sviluppano resistenza e/o grave intolleranza al trattamento. Questo rende necessario individuare inibitori più selettivi ed efficaci.
Asciminib è un inibitore allosterico che lega un sito miristolico della proteina BCR-ABL1, bloccando BCR-ABL1 in una conformazione inattiva attraverso un meccanismo distinto da quelli per tutti gli altri inibitori disponibili che si legano al sito dell’ATP di ABL. Asciminib ha come target BCR-ABL1 sia nativo sia mutato, ed è attivo nei pazienti con mutazioni, compresa la T315I.
Hughes e coll. hanno pubblicato da poco sul NEJM i risultati relativi alla sicurezza e all’attività antileucemica di asciminib nei pazienti con LMC Ph+.

Metodi

Lo studio 1, di dose finding, ha arruolato 141 pazienti con LMC in fase cronica e 9 in fase accelerata resistenti o intolleranti ad almeno due precedenti TKI. L’obiettivo primario era determinare la dose massima tollerata o la dose raccomandata (o entrambe) di asciminib. Il farmaco veniva somministrato una o due volte al giorno (dosi da 10 a 200 mg). Il follow-up mediano è stato di 14 mesi.

Risultati

I 141 pazienti inclusi erano stati tutti pesantemente pretrattati; Il 70% (105 su 150 pazienti) aveva ricevuto almeno tre TKI. Il 31% dei pazienti aveva almeno una mutazione BCR-ABL1, tra queste la più frequente era la T315I (22%). La dose massima tollerata di asciminib non è stata raggiunta.
Tra i pazienti con LMC in fase cronica, 34 (92%) con una ricaduta ematologica hanno avuto una risposta ematologica completa; 31 (54%) senza una risposta citogenetica completa al baseline hanno avuto una risposta citogenetica completa. Nel 48% dei pazienti valutabili è stata raggiunta o mantenuta una risposta molecolare maggiore (BCR-ABL1 ratio <0,1% IS) entro 12 mesi, tra cui 8 dei 14 pazienti (57%) resistenza o con effetti collaterali inaccettabili da ponatinib. Una risposta molecolare maggiore è stata raggiunta o mantenuta entro 12 mesi anche in 5 pazienti (28%) con una mutazione T315I al baseline.
Le risposte cliniche sono durature; 40 dei 44 pazienti che hanno ottenuto una risposta molecolare maggiore erano ancora in trattamento al momento dell’analisi dei dati.
Per quanto riguarda gli effetti tossici limitanti la dose, essi includevano aumenti asintomatici delle lipasi e pancreatite. Gli eventi avversi più comunemente riportati erano la fatigue, la cefalea, le artralgie, l’ipertensione e la trombocitopenia. Si trattava per lo più di eventi di grado 1-2 e la loro incidenza non era influenzata dalla modalità di somministrazione del farmaco (1 o 2 volte al giorno).

Conclusioni

Gli autori concludono che asciminib è attivo in pazienti con LMC fortemente pretrattati resistenti o intolleranti ai TKI, compresi i pazienti in cui ponatinib aveva fallito e quelli con una mutazione T315I. Il buon profilo di tollerabilità e la sicurezza cardiovascolare del farmaco aprono nuove possibilità di trattamento per i pazienti affetti da LMC.