Introduzione

I regimi di chemioterapia intensiva (IC) sono spesso inadatti per pazienti anziani o individui con comorbidità. Gli agenti ipometilanti (ad esempio azacitidina, decitabina) possono indurre risposte e prolungare la sopravvivenza in pazienti non idonei per IC. Mutazioni nell'isocitrato deidrogenasi 1 e 2 (IDH1/2) si verificano in più tumori, compreso circa il 20% delle leucemie mieloidi acute (AML). Ivosidenib è un inibitore orale dell'enzima mutato isocitrato deidrogenasi 1 (IDH1), approvato per il trattamento dell’AML con IDH1-mutato (mIDH1). Il lavoro preclinico ha suggerito che l'aggiunta di azacitidina a ivosidenib potenzia la differenziazione e l'apoptosi correlate all'inibizione di mIDH1.

Metodi

Si tratta di uno studio in aperto, multicentrico, di fase Ib, comprendente una fase per la ricerca della dose efficace e tollerabile in monoterapia e fasi di espansione per valutare la sicurezza e l'efficacia dell'associazione di ivosidenib orale, 500 mg assunto una volta/die in modo continuativo, con azacitidina, somministrata per via sottocutanea 75 mg/m² nei giorni 1–7 in cicli di 28 giorni, in pazienti con AML di nuova diagnosi mIDH1 non candidabili a IC di induzione. Questo studio è stato registrato su ClinicalTrials.gov: NCT02677922. 

Risultati

Ventitré pazienti hanno ricevuto ivosidenib abbinato ad azacitidina (età media 76 anni; range 61–88). Si sono verificati eventi avversi di grado ≥3 correlati al trattamento nel 10% dei pazienti. Di questi, il 22% presentava neutropenia, il 13% anemia, il 13% trombocitopenia e il 13% prolungamento dell'intervallo QT all'elettrocardiogramma. Eventi avversi di speciale interesse includevano la sindrome da differenziazione IDH di tutti i gradi (17%), il prolungamento dell'intervallo QT all'elettrocardiogramma di tutti i gradi (26%) e la leucocitosi di grado ≥3 (9%). La durata mediana del trattamento è stata di 15,1 mesi (range 0,3–32,2); 10 pazienti sono rimasti in trattamento dal 19 febbraio 2019. Il tasso di risposta globale è stato del 78,3% (18/23 pazienti; 95% confidence interval, CI: 56,3–92,5), e il tasso di remissione completa è stato del 60,9% (14/23 pazienti; 95% CI: 38,5–80,3). Con un follow-up mediano di 16 mesi, la durata mediana della risposta nei pazienti responsivi non è stata raggiunta. La stima della sopravvivenza a 12 mesi è risultata dell’82,0% (95% CI: 58,8– 92,8). La neutralizzazione di mIDH1 in cellule mononucleate del midollo osseo mediante metodica di polimerasi digitale BEAMing (perline, emulsione, amplificazione, magnetica) è stata osservata in 10 su 14 pazienti (71,4%) che hanno raggiunto la remissione completa. 

Conclusioni

In questo studio gli autori concludono che l’associazione di ivosidenib e azacitidina è stata ben tollerata, con un profilo di sicurezza atteso sovrapponibile a quello in monoterapia per ciascuno dei due agenti. Le risposte sono state profonde e durevoli, con il raggiungimento di risposte complete in termini di neutralizzazione della mutazione mIDH1.