Introduzione

Il trattamento della leucemia linfatica cronica (LLC) è passato dal paradigma della chemioterapia aspecifica citotossica a quello di una terapia mirata. Elementi chiave della biologia della malattia, come il recettore delle cellule B e la regolazione dell'apoptosi, sono stati utilizzati per lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici. Di conseguenza, queste terapie mirate hanno cambiato drasticamente la gestione standard della LLC. Studi randomizzati hanno stabilito la superiorità della terapia con ibrutinib rispetto alla immuno-chemioterapia. Tuttavia, sebbene questi trattamenti raggiungano un eccezionale controllo della malattia, nella maggior parte dei casi sembrano non essere curativi a causa di un’inevitabile quota di ricadute durante o dopo il trattamento, in parte derivante da meccanismi di resistenza specifici. Diventa importante sviluppare strategie che consentano ai medici di creare delle linee guida di trattamento basate sulle caratteristiche sia dei pazienti sia della biologia della malattia. Questo lavoro rappresenta un passo importante in questa direzione nell’era del trattamento chemo-free della LLC. Gli autori hanno creato uno score prognostico clinico basato sui risultati di sopravvivenza di pazienti trattati con ibrutinib.

Metodi

Gli sperimentatori hanno ottenuto i dati di pazienti trattati con ibrutinib dagli studi sponsorizzati di fase II e III; hanno quindi creato due coorti: una di analisi e una di confronto interno. Una terza coorte di convalida esterna comprendeva 84 pazienti arruolati nello studio di fase II avviato dagli sperimentatori. L'analisi univariata, che prendeva in considerazione 18 parametri pretrattamento, è stata eseguita utilizzando gli obiettivi di progression-free survival (PFS) e di overall survival (OS). L'analisi multivariata e gli algoritmi di apprendimento automatico hanno permesso di identificare quattro fattori per un modello prognostico convalidato in coorti interne ed esterne.

Risultati

Dall’analisi eseguita sono emersi quattro fattori che impattano negativamente sulla sopravvivenza in termini sia di PFS sia di OS: mutazione di TP53, trattamento precedente, β-2 microglobulina ≥5 mg/L e lattico deidrogenasi >250 U/L. Ciascuno di questi quattro fattori ha contribuito in eguale misura (un punto) a creare un modello prognostico che stratificava i pazienti in tre gruppi di rischio: da tre a quattro punti, alto rischio; due punti, rischio intermedio; da zero a un punto, basso rischio.Le percentuali di PFS a tre anni per tutti gli 804 pazienti inseriti nell’analisi erano del 47, 74 e 87%, rispettivamente per il gruppo ad alto rischio, intermedio e basso rischio (p <0,0001). Le percentuali di OS a tre anni erano rispettivamente del 63, 83 e 93% per il gruppo ad alto rischio, intermedio e basso rischio (p <0,0001). Il modello è rimasto significativo quando applicato separatamente sia a coorti di pazienti naïve al trattamento, sia quando applicato a coorti di pazienti con malattie recidivanti/refrattarie. Per 84 pazienti nella coorte esterna, le mutazioni BTK e PLCG2 sono state testate nella fase sia di trattamento sia di progressione di malattia. Le incidenze cumulative delle mutazioni erano più frequenti nel gruppo ad alto rischio. Nella coorte esterna, la trasformazione Richter si è verificata nel 17% del gruppo ad alto rischio e in nessun paziente nel gruppo a basso rischio.

Conclusioni

Nella pratica clinica, questo score può aiutare a definire le aspettative, guidare la frequenza del monitoraggio della malattia e indirizzare i pazienti verso approcci di trattamento adattato al rischio, sulla base del rischio di progressione precoce previsto. Negli studi clinici la stratificazione dei pazienti in base al punteggio di rischio potrebbe rispondere più rapidamente e chiaramente se siano necessari trattamenti differenti che migliorino i risultati per i pazienti più a cattiva prognosi.Gli autori concludono che secondo questo score prognostico i pazienti ad alto rischio di fallimento con ibrutinib devono essere candidati a studi sperimentali.