Introduzione

Le terapie dirette contro l'antigene di maturazione delle cellule B (BCMA), come la terapia con cellule T con recettore dell’antigene chimerico (CAR-T) o gli anticorpi bispecifici, hanno determinato un importante avanzamento terapeutico nel mieloma multiplo e grazie al loro impiego si ottiene un elevato tasso di risposte in pazienti con malattia avanzata triplo- e penta-refrattari. Tuttavia, le recidive sono comuni, rendendo necessaria l’identificazione di ulteriori strategie terapeutiche. Il recettore GPRC5D è stato identificato come bersaglio alternativo per l’immunoterapia nel mieloma multiplo; questo recettore è presente sulla superficie delle plasmacellule, indipendentemente dall’espressione di BCMA. Studi preclinici hanno dimostrato l’efficacia delle CAR-T anti-GPRC5D in modelli preclinici senza espressione di BCMA. Con questi presupposti, le CAR-T anti-GPRC5D sono state testate nello studio di fase I, first-in-human, MCARH109 i cui risultati sono stati presentati sul New England Journal of Medicine (numero identificativo: NCT04555551).

Metodi

Nello studio di fase I, di dose-escalation, sono stati somministrati quattro diversi livelli di dose di cellule CAR-T anti-GPRC5D (MCARH109) in pazienti pesantemente pretrattati; lo studio ha incluso anche pazienti recidivati dopo CAR-T anti-BCMA.

Risultati

Nel trial sono stati arruolati 17 pazienti pretrattati (sei linee precedenti mediane), tutti hanno ricevuto la terapia MCARH109. La massima dose tollerata è stata identificata in 150×10⁶ cellule. Al dosaggio di 450×10⁶ cellule si è verificato un caso di sindrome da rilascio di citochine (CRS) e una sindrome da neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS) di grado 4; inoltre, due pazienti, trattati con lo stesso dosaggio, hanno manifestato tossicità cerebellare di grado 3 a patogenesi non chiarita. Non si sono verificati decessi correlati al trattamento. Nei 12 pazienti che hanno ricevuto dosi di cellule da 25×10⁶ a 150×10⁶ non si sono verificati disturbi cerebellari, ICANS di qualsiasi grado o CRS di grado 3 o superiore. Complessivamente, gli effetti collaterali sono stati paragonabili a quelli riscontrati nei pazienti trattati con CAR-T anti-BCMA. Per quanto riguarda l’efficacia del trattamento, il tasso di risposta è stato del 71% nell'intera coorte e del 58% nel gruppo di pazienti trattati con un dosaggio compreso tra 25×10⁶ e 150×10⁶ cellule (Figura 1).

Nel sottogruppo di pazienti che avevano ricevuto precedenti terapie BCMA sono state ottenute risposte in 7 su 10 pazienti nell’intera coorte e in 3 su 6 pazienti che avevano ricevuto una dose cellulare compresa tra 25×10⁶ e 150×10⁶ cellule (Tabella 1).

Conclusioni

I risultati di questo studio con cellule CAR-T dirette contro il GPRC5D (MCARH109) confermano che il GPRC5D è un bersaglio immunoterapeutico attivo nel mieloma multiplo, coerentemente con i dati ottenuti negli studi clinici con l’anticorpo bispecifico che ingaggia cellule T (BiTe) anti-GPRC5D talquetamab. La massima dose tollerata è stata di 150x10⁶ cellule CAR-T.