Introduzione

Le mutazioni nel gene codificante per l’enzima isocitrato deidrogenasi (IDH)1 si riscontrano nel 6–10% dei pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA). Ivosidenib (AG-120) è una molecola di piccole dimensioni ad assunzione orale capace di inibire la forma mutata di IDH1. Su NEJM DiNardo et al. presentano gli interessanti risultati dello studio di fase 1 che ne ha testato scurezza ed efficacia.

Metodi

Studio di fase 1, multicentrico di dose-escalation e di studio di dose-expansion disegnato per testare la dose massima tollerata di ivosidenib in monoterapia e la sua attività in pazienti affetti da LAM IDH1-mutata.
Gli obiettivi primari erano la sicurezza, la massima dose tollerata e la dose raccomandata e l’attività clinica in pazienti con LAM recidivata o refrattaria trattati con 500 mg al giorno di ivosidenib con almeno 6 mesi di follow-up.

Risultati

Complessivamente, 258 pazienti hanno ricevuto ivosidenib e sono stati valutati per gli endpoint di sicurezza (78 nella fase di dose-escalation e 180 nella fase di dose-expansion). Tra i pazienti con LAM recidivante o refrattaria (179 pazienti), gli eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o superiore che si sono verificati in almeno 3 pazienti erano:

• il prolungamento dell'intervallo QT (7,8% dei pazienti);
• la sindrome di differenziazione di IDH (3,9%)
• l’anemia (2,2%);
• la trombocitopenia (3,4%)
• la leucocitosi (1,7%).

Nella popolazione valutata per l’efficacia (i primi 125 pazienti trattati con 500 mg e con almeno 6 mesi di follow-up al momento dell’analisi), il tasso di remissione completa o remissione completa con recupero ematologico parziale era del 30,4% (95% CI 22,5-39,3), il tasso di remissione completa era del 21,6% (95% CI 14,7-29,8) e il tasso di risposta globale (ORR) era 41,6% (95% CI 32,9-50,8).
La durata mediana delle risposte era rispettivamente di 8,2 mesi (95% CI 5,5-12,0), 9,3 mesi (95% CI 5,6-18,3) e 6,5 mesi (95% CI 4,6-9,3) (Figura 1).
L'indipendenza trasfusionale è stata raggiunta in 29 su 84 pazienti (35%) e nei pazienti responsivi si è verificato un minor numero di infezioni e di episodi di neutropenia febbrile rispetto a chi non ha avuto una risposta. Tra i 34 pazienti che hanno avuto una remissione completa o remissione completa con recupero ematologico parziale, in 7 (21%) non era più rilevabile la mutazione IDH1 in PCR. Non è stata osservata nessuna correlazione tra la presenza di mutazioni coesistenti e la risposta clinica o la resistenza al trattamento.

Conclusioni

Nei pazienti con LAM recidivata o refrattaria con mutazione IDH1 avanzata, ivosidenib in monoterapia alla dose di 500 mg al giorno ha dato ottimi risultati, permettendo il conseguimento dell’indipendenza trasfusionale, di remissioni durature e anche di remissioni molecolari, mantenendo un ottimo profilo di tollerabilità e un basso rischio di eventi avversi di grado 3-4.