Background

I pazienti con leucemia mieloide acuta (AML) recidivata o refrattaria che esprimono FLT3 per effetto della mutazione di FLT3-ITD (internal tandem duplication) hanno una prognosi infausta per l’alta frequenza di recidiva, la scarsa percentuale di risposta alla terapia di salvataggio e la riduzione della sopravvivenza complessiva rispetto ai pazienti con FLT3 wt.
Lo studio QUANTUM-R ha valutato l’attività di quizartinib, un inibitore orale di FLT3 di seconda generazione, altamente potente e selettivo, in monoterapia confrontandolo con la terapia di salvataggio convenzionale.

Metodi

Lo studio randomizzato, di fase 3 QuANTUM-R è stato condotto in 152 ospedali in 19 paesi. Lo studio ha arruolato pazienti di età pari o superiore a 18 anni con ECOG 0–2 affetti da AML FLT3-ITD recidivata o refrattaria (durata della prima remissione completa composita ≤6 mesi) dopo la terapia standard con o senza trapianto allogenico. I pazienti sono stati randomizzati con rapporto 2:1 a ricevere quizartinib (60 mg/die per os) versus chemioterapia di salvataggio scelta dallo sperimentatore (citarabina sc a bassa dose; mitoxantrone, etoposide e citarabina; GCSF, fludarabina, citarabina e idarubicina). I pazienti potevano essere sottoposti a trapianto allogenico a discrezione dell’investigatore e potevano riprendere l’assunzione dell’inibitore di FLT3 dopo il trapianto. L'endpoint primario dello studio era la overall surival (OS).

Risultati

Tra il 7 maggio 2014 e il 13 settembre 2017 sono stati arruolati 367 pazienti, di cui 245 sono stati assegnati casualmente al quizartinib e 122 alla chemioterapia. Quattro pazienti del gruppo quizartinib e 28 nel gruppo chemioterapico non sono stati trattati. Dopo un follow-up mediano di 23,5 mesi (IQR 15,4–32,3), la sopravvivenza complessiva è stata più lunga nel gruppo trattato con quizartinib rispetto alla chemioterapia (HR 0,76 [95% IC 0,58–0,98; p=0,02]) con una mediana rispettivamente di 6,2 mesi (5,3–7,2) e 4,7 mesi (4,0–5,5) (Figura 1).
Gli eventi avversi non ematologici di grado 3-5 emergenti dal trattamento osservati entro 30 giorni dall'ultima dose (o oltre i 30 giorni se correlati al trattamento) nei pazienti riceventi quizartinib versus chemioterapia erano comparabili:
- sepsi o shock settico (19 vs19%)
- polmonite (12 vs 9%)
- ipocaliemia (12 vs 9%).
Gli eventi avversi correlati al trattamento più frequenti sono stati:
- nel gruppo quizartinib la neutropenia febbrile (7%), la sepsi o lo shock settico (5%), il prolungamento del QT (2%) e la nausea (2%)
- nel gruppo chemioterapia: neutropenia febbrile (5%), sepsi o shock settico (5%), polmonite (2%) e febbre (2%).
Il prolungamento di grado 3 del QT è stato osservato in 8 pazienti (3,3%). Due dei 241 pazienti hanno interrotto il trattamento con quizartinib a causa del prolungamento dell’intervallo QTcF. Non sono stati registrati eventi di grado 4 di prolungamento dell’intervallo QTcF (torsione di punta, morte improvvisa o arresto cardiaco).
Nel gruppo quizartinib si sono verificati 80 (33%) decessi, 31 (13%) dei quali dovuti a eventi avversi, nel gruppo chemioterapico i decessi sono stati 16 (17%), 9 (10%) dei quali dovuti a eventi avversi.

Conclusioni

Nei pazienti con leucemia a prognosi infausta il trattamento con quizartinib conferisce un vantaggio in sopravvivenza rispetto alla chemioterapia di salvataggio, con un profilo di sicurezza gestibile. Quizartinib potrebbe essere considerato un nuovo standard di cura in questo setting di pazienti. Lo studio mette in evidenza l’importanza di utilizzare un inibitore di FLT3 altamente potente e selettivo nei pazienti con mutazione driver FLT3-ITD.