Background

Le opzioni terapeutiche per i pazienti affetti da leucemia mieloide acuta (AML) non candidabili a chemioterapia intensiva sono ad oggi limitate. Venetoclax è un inibitore selettivo di Bcl2 che in monoterapia, in uno studio di fase 2, ha ottenuto un tasso di risposte globali del 19% in AML pretrattate e che si è dimostrato efficace in prima linea in associazione con gli ipometilanti (HMA). L’efficacia di venetoclax è stata confermata anche in associazione a basse dosi di citarabina con l’ottenimento di risposte rapide e complete, come recentemente pubblicato su JCO.

Metodi

Lo studio, di fase 1b/2, ha arruolato pazienti a partire dai 60 anni di età con AML non pretrattata che non fossero eleggibili alla chemioterapia intensiva. I pazienti precedentemente trattati con HMA per sindrome mielodisplastica potevano essere inclusi nello studio.
Tutti i pazienti sono stati trattati con venetoclax 600 mg/die per via orale e basse dosi di citarabina (20 mg/m²/die sc nei giorni 1-10). La durata dei cicli era di 28 giorni.
Gli endpoint principali dello studio erano la tollerabilità e la sicurezza della combinazione, il tasso di risposta, la durata della risposta (DOR) e l’overall survival (OS).

Risultati

Lo studio ha arruolato 82 pazienti, l’età mediana della popolazione in studio era di 74 anni (range 63–90). Il 49% dei pazienti aveva una AML secondaria, 29% erano stati pretrattati con HMA e 32% avevano caratteristiche citogenetiche sfavorevoli.
Al momento dell’analisi, la durata mediana del trattamento era di 4,2 mesi (range 0,2–29 mesi) e i pazienti avevano ricevuto una mediana di 5 cicli.
Gli eventi avversi di grado 3 più frequenti erano la neutropenia febbrile (42%), la piastrinopenia (38%) e la leucopenia (34%). Il tasso di mortalità precoce (entro 30 giorni) era del 6%.
Per quanto riguarda i risultati ottenuti, il 54% dei pazienti è andato in remissione completa o in remissione completa con recupero emopoietico incompleto (CR/CRi). Il tempo mediano alla prima risposta era di 1,4 mesi e la DOR mediana era di 8,1 mesi (95% IC, 5,3–14,9 mesi).
La OS mediana era di 10,1 mesi (95% IC, 5,7–14,2 mesi).
L’outcome dei pazienti non precedentemente esposti agli HMA era migliore: il tasso di CR/CRi era del 62%, con una DOR di 14,8 mesi (95% IC, da 5,5 mesi a non raggiunto) e l’OS mediana era di 13,5 mesi (95% IC, 7,0–18,4 mesi).
Anche nei pazienti con età >75 anni il tasso di CR/CRi rimaneva elevato (60%) con una OS mediana di 14,9 mesi.
La maggior parte dei pazienti in remissione era anche indipendente dal supporto trasfusionale.

Conclusioni

La combinazione di venetoclax e LDAC è caratterizzata da un buon profilo di sicurezza, dà risposte rapide e durature negli adulti con AML non eleggibile a chemioterapia intensiva. Queste caratteristiche, unitamente all’alta percentuale di risposte, alla durata delle stesse e alla bassa mortalità associata al trattamento rendono l’associazione di venetoclax e citarabina una nuova interessante opzione terapeutica in questo setting di pazienti.