Numero speciale di "Impact Factor News” n° 4 - Ottobre 2019
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Polatuzumab vedotin o pinatuzumab vedotin più rituximab in pazienti con linfoma non-Hodgkin recidivato o refrattario: risultati finali di uno studio randomizzato di fase 2 (ROMULUS)
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Polatuzumab vedotin (polatuzumab vedotin-piiq; PolivyTM) è un coniugato anticorpo-farmaco comprendente un anticorpo monoclonale contro il CD79b (un componente del recettore delle cellule B) coniugato covalentemente all'agente citotossico anti-mitotico monometil auristatina (MMAE) tramite un legame idrolizzabile. Dopo essersi legato a CD79b sulla superficie delle cellule B, polatuzumab vedotin (pola) viene interiorizzato e il legame viene tagliato, rilasciando MMAE nella cellula, dove inibisce la divisione e induce l'apoptosi. Nella Figura 1 è rappresentata la time-line dello sviluppo della classe di appartenenza.
Anche pinatuzumab vedotin (pina) coniugato anticorpo-farmaco (ADC) contro CD22 ha dimostrato attività clinica e tollerabilità negli studi di fase 1. Lo scopo di questo studio di fase 2 multicentrico, in aperto, era di confrontare rituximab più pola (R-pola) o pina (R-pina) in pazienti con linfoma diffuso o refrattario a grandi cellule B recidivato o refrattario e linfoma follicolare. -
Polatuzumab vedotin in combinazione con chemio-immunoterapia in pazienti affetti da linfoma diffuso a grandi cellule B in prima linea: risultati dello studio di fase 1b-2 aperto non randomizzato
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Polatuzumab vedotin ha dimostrato di essere efficace come singolo agente e in associazione con rituximab nel trattamento del linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato/refrattario. In questo studio, gli Autori hanno valutato la sicurezza e l'attività preliminare di polatuzumab vedotin in associazione con rituximab o obinutuzumab e ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (CHP), omettendo la vincristina appartenente alla stessa classe di MMAE al fine di ridurre la neurotossicità, in pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B non trattato in precedenza.
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Ibrutinib-rituximab o chemio-immunoterapia in pazienti con leucemia linfatica cronica
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I dati sull'efficacia del trattamento con ibrutinib-rituximab, rispetto alla chemio-immunoterapia standard con fludarabina, ciclofosfamide e rituximab, in pazienti con leucemia linfatica cronica (CLL) non precedentemente trattata sono limitati.
Questo trial prospettico vuole rispondere a tale quesito e vuole inoltre esplorare se un trattamento chemofree possa sostituirsi allo standard rappresentato dalla chemio-immunoterapia. -
Ibrutinib e venetoclax per il trattamento di prima linea della leucemia linfatica cronica
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Ibrutinib, un inibitore della tirosina chinasi di Bruton e venetoclax, un inibitore della proteina antiapoptotica 2 delle cellule B, sono stati approvati per i pazienti con leucemia linfatica cronica (CLL). Indagini precliniche hanno indicato una potenziale interazione sinergica della loro combinazione.
Vi presentiamo ora uno studio di fase 2 su ibrutinib combinato a venetoclax che ha coinvolto pazienti ad alto rischio precedentemente non trattati e pazienti anziani con CLL. -
Terapia cellulare con tisagenlecleucel CAR-T nel linfoma diffuso a grandi cellule B con localizzazione al sistema nervoso centrale
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La terapia cellulare con linfociti T geneticamente manipolati a esprimere l’antigene CD19 ha dimostrato di avere una attività terapeutica nel linfoma non-Hodgkin a cellule B recidivato/refrattario (vedere i due numeri precedenti di Grandangolo News).
Le CAR-T rappresentano oggi un’opzione terapeutica straordinaria per un setting di pazienti, spesso giovani che non avrebbero altrimenti potuto ricevere un approccio curativo. Gli studi clinici di fase 1/2 che hanno portato all'approvazione da parte della Food & Drug Administration degli Stati Uniti hanno però escluso i pazienti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC), a causa di rigidi criteri di ammissibilità legati alla nota tossicità neurologica, che rappresenta insieme a quella da rilascio citochinico l’evento avverso più delicato nella gestione di questo trattamento. -
EPOCH-R adattato per la dose versus R-CHOP standard come terapia di prima linea per il linfoma diffuso a grandi cellule B: risultati clinici dello studio cooperativo di fase III Alliance/CALGB 50303
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Partendo dai dati dello studio multicentrico di fase II di DA-EPOCH-R nel linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) da parte del Gruppo cooperatore CALGB che avevano evidenziato come questo schema potesse essere somministrato in modo sicuro e accurato anche in Centri periferici, con esiti (tasso di progressione a 5 anni, 81%) simile ai dati NCI (National Cancer Institute), a partire dal 2005 è stato avviato un trial di fase III, nato da una collaborazione tra l'NCI e l'Intergruppo degli Stati Uniti e coordinato da CALGB che confrontava R-CHOP con DA-EPOCH-R nella terapia di prima linea del DLBCL.
In questo lavoro gli Autori hanno riportato i risultati clinici con un follow-up medio di 5 anni dello studio. -
Studio randomizzato di fase III di ibrutinib e R-CHOP nel linfoma diffuso a grandi cellule B, del centro non germinativo (ABC)
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Ad oggi tutti i tentativi di migliorare il profilo di efficacia dello standard R-CHOP sono falliti, nonostante l’introduzione in clinica di numerose molecole potenzialmente efficaci nel linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL). Ibrutinib ha mostrato attività nel DLBCL del centro non germinale ossia a cellule B attivato (DLBCL-ABC).
Questo studio di fase III in doppio cieco ha valutato ibrutinib abbinato a R-CHOP nel DLBCL a cellule B del centro non germinale in prima linea. -
Risposta duratura con acalabrutinib in monoterapia in pazienti con linfoma mantellare recidivante o refrattario
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Gli inibitori della tirosina chinasi di Bruton (BTK) hanno notevolmente migliorato lo spettro delle opzioni di trattamento nel linfoma mantellare (MCL).
Acalabrutinib è stato approvato nel 2017 dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti per il trattamento del MCL recidivato/refrattario sulla base dei dati clinici dello studio ACE-LY-004 in aperto, multicentrico, di fase 2 su acalabrutinib 100 mg due volte al giorno.
In questo lavoro gli Autori presentano i risultati aggiornati dallo studio ACE-LY-004 dopo un follow-up mediano di 26 mesi. -
Daratumumab in aggiunta a bortezomib, talidomide e desametasone (VTd) prima e dopo trapianto autologo di cellule staminali migliora i tassi di risposta e la PFS rispetto a VTd: risultati dello studio di fase 3 CASSIOPEA
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In Europa il trattamento con bortezomib, talidomide e desametasone (VTd) più il trapianto autologo di cellule staminali è lo standard di cura per i pazienti con mieloma multiplo (MM) di nuova diagnosi idonei al trapianto. Lo studio CASSIOPEA è stato ideato per valutare l’impatto dell’aggiunta a VTd di daratumumab, prima e dopo il trapianto di cellule staminali autologhe. Lo studio è suddiviso in due parti, la prima volta a testare l’efficacia di daratumumab nel pretrapianto e la seconda il suo ruolo nel mantenimento per i pazienti che abbiano ottenuto almeno una risposta parziale (PR) nella fase precedente di trattamento. I dati della prima parte dello studio confermano l’efficacia dell’aggiunta del monoclonale in prima linea e sono stati recentemente pubblicati da Moreau e colleghi su Lancet.
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L’aggiunta di daratumumab a lenalidomide e desametasone nel MM di prima diagnosi non candidabile a trapianto riduce il rischio di progressione o di morte: i risultati dello studio MAIA
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Il trattamento di prima linea dei pazienti con mieloma non candidabile a trapianto prevede l’utilizzo della tripletta di VMP o la combinazione lenalidomide e desametasone (RD). Lo studio ALCYONE ha dimostrato recentemente come l’aggiunta di daratumumab a VMP comporti un miglioramento negli outcome clinici in prima linea. Analogamente lo studio MAIA ha valutato, nello stesso setting di pazienti, la sicurezza dell’aggiunta di daratumumab a RD e il suo impatto sul rischio di progressione della malattia o di morte. Qui riassumiamo i risultati favorevoli dello studio MAIA, dati pubblicati da Facon sul NEJM.
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I risultati dello studio multicentrico randomizzato di fase 3 QuANTUM-R: vantaggio di quizartinib versus la chemioterapia di salvataggio nella leucemia mieloide acuta FLT3-ITD recidivata/refrattaria
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I pazienti con leucemia mieloide acuta (AML) recidivata o refrattaria che esprimono FLT3 per effetto della mutazione di FLT3-ITD (internal tandem duplication) hanno una prognosi infausta per l’alta frequenza di recidiva, la scarsa percentuale di risposta alla terapia di salvataggio e la riduzione della sopravvivenza complessiva rispetto ai pazienti con FLT3 wt.
Lo studio QUANTUM-R ha valutato l’attività di quizartinib, un inibitore orale di FLT3 di seconda generazione, altamente potente e selettivo, in monoterapia confrontandolo con la terapia di salvataggio convenzionale. -
Venetoclax in associazione con basse dosi di citarabina nei pazienti con leucemia mieloide acuta in prima linea di trattamento: risultati di uno studio di fase 1b/2
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Le opzioni terapeutiche per i pazienti affetti da leucemia mieloide acuta (AML) non candidabili a chemioterapia intensiva sono ad oggi limitate. Venetoclax è un inibitore selettivo di Bcl2 che in monoterapia, in uno studio di fase 2, ha ottenuto un tasso di risposte globali del 19% in AML pretrattate e che si è dimostrato efficace in prima linea in associazione con gli ipometilanti (HMA). L’efficacia di venetoclax è stata confermata anche in associazione a basse dosi di citarabina con l’ottenimento di risposte rapide e complete, come recentemente pubblicato su JCO.
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Pomalidomide, bortezomib e desametasone in pazienti con mieloma multiplo recidivati refrattari precedentemente esposti alla lenalidomide (OPTIMISMM): studio randomizzato, open-label, di fase 3
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Dal momento che la lenalidomide è sempre più utilizzata come terapia di prima linea del mieloma multiplo (MM), i pazienti refrattari a questo trattamento rappresentano un unmet need nella gestione del MM. La combinazione di pomalidomide, bortezomib e desametasone ha mostrato risultati promettenti nello studio di fase 1/2 nei pazienti con MM recidivato refrattario. Lo studio OPTIMISMM è stato disegnato per testare l’efficacia e la sicurezza della tripletta nei pazienti recidivati refrattari precedentemente esposti alla lenalidomide.
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CAR T-cell bb2121 (anti-BCMA) nel mieloma multiplo recidivato refrattario, risultati dello studio di fase 1
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Il mieloma multiplo (MM) rimane una malattia incurabile nonostante i nuovi trattamenti disponibili abbiano prolungato la sopravvivenza dei pazienti. Anche in questa patologia è in studio l’efficacia delle CAR T-cell. Raje e colleghi hanno presentato sul NEJM i risultati dello studio di fase 1b, CRB-401 disegnato per testare le CAR T-cell bb2121 nei pazienti recidivati refrattari. Le bb2121 sono dirette contro l’antigene di superficie BCMA, espresso dalle plasmacellule sia normali sia tumorali, e in base agli studi preclinici possono avere un ruolo nel trattamento del MM.
