Introduzione

Polatuzumab vedotin ha dimostrato di essere efficace come singolo agente e in associazione con rituximab nel trattamento del linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato/refrattario. In questo studio, gli Autori hanno valutato la sicurezza e l'attività preliminare di polatuzumab vedotin in associazione con rituximab o obinutuzumab e ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (CHP), omettendo la vincristina appartenente alla stessa classe di MMAE al fine di ridurre la neurotossicità, in pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B non trattato in precedenza.

Metodi

Questo è uno studio in aperto, non randomizzato, composto da una fase 1b di incremento della dose e da una fase 2 di espansione della dose in 11 ospedali e centri sanitari negli Stati Uniti e in Francia. Erano eleggibili pazienti di età pari o superiore a 18 anni con linfoma non-Hodgkin a cellule B.
I criteri di esclusione prevedevano la neuropatia periferica con grado maggiore di 1, un intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'arruolamento, un coinvolgimento noto del SNC e una cardiopatia non controllata.
La fase 1b di incremento della dose aveva un disegno a triplette e ha stabilito la dose raccomandata per la fase 2. L'espansione di fase 2 ha valutato quindi l’associazione di tale dose di polatuzumab vedotin con immuno-chemioterapia (ICT): R-CHP o O-CHP in pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B di nuova diagnosi ad alto rischio (IPI 2-5).
Lo schema CHP prevedeva le classiche dosi standard di ciclofosfamide 750 mg/m² il giorno 1 per via endovenosa, doxorubicina 50 mg/m² il giorno 1 per via endovenosa e prednisone 100 mg una volta al giorno nei giorni 1-5 di ciascun ciclo di 21 giorni per via orale. Rituximab è stato somministrato alla dose standard di 375 mg/m² per via endovenosa il giorno 1 di ciascun ciclo (R-CHP), così come obinutuzumab: 1000 mg per via endovenosa nei giorni 1, 8 e 15 del ciclo 1 e il giorno 1 dei cicli seguenti (G-CHP).
Polatuzumab vedotin è stato somministrato il giorno 2 dei cicli 1 e 2 e il giorno 1 dei seguenti cicli a 1–2,4 mg/kg durante la fase di escalation e alla dose raccomandata di fase 2 durante la fase di espansione.
Il trattamento può durare sei o otto cicli, a seconda delle preferenze dello sperimentatore.
Gli obiettivi primari dello studio erano la sicurezza e la tollerabilità e la determinazione della dose massima tollerata (o dose raccomandata di fase 2) di polatuzumab vedotin.
Tutti gli obiettivi sono stati analizzati per protocollo nella popolazione valutabile per la sicurezza, definita come tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di trattamento in studio. Questo studio è stato registrato su ClinicalTrials.gov, numero NCT01992653.

Risultati

Tra il 4 dicembre 2013 e il 26 luglio 2016 sono stati arruolati 85 pazienti. 82 pazienti sono stati inclusi nelle popolazioni valutabili per la sicurezza e l'attività, 25 nella fase 1b e 57 nella fase 2.
Alla luce delle informazioni di altri studi sull'uso di polatuzumab vedotin che sono state riportate mentre questo studio era in corso, che affermavano che il profilo di sicurezza associato all'esposizione a polatuzumab vedotin a dosi superiori a 1,8 mg/kg ogni 3 settimane non era compensato da alcun beneficio clinico, la dose raccomandata per la fase 2 dello studio è stata di 1,8 mg/kg nella coorte R-CHP e in questo studio non sono state esplorate dosi più elevate.
Quindi 66 pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B di nuova diagnosi hanno ricevuto la dose raccomandata di polatuzumab vedotin fase 2 (45 R-CHP; 21 G-CHP).
Gli eventi avversi, registrati nella coorte polatuzumab vedotin-ICT, più comuni di grado ≥3 sono stati neutropenia (20 [30%]), neutropenia febbrile (12 [18%]) e trombocitopenia (6 [9%]). Tra i 70 pazienti (qualsiasi istologia) che hanno ricevuto la dose raccomandata di fase 2, 19 (27%) avevano neuropatia periferica di grado 1, 8 (11%) di grado 2 e 2 (3%) di grado 3.
Durante il follow-up sono stati riportati quattro decessi: due correlati al trattamento (una complicanza cardiovascolare a partenza da fibrillazione atriale e uno shock settico) e due dovuti a progressione di malattia. Alla data di interruzione del 29 dicembre 2017, il tempo mediano di follow-up era di 21,5 mesi (IQR 16 7-24-24) per la coorte di linfoma diffuso a grandi cellule B non trattata con la dose raccomandata di polatuzumab vedotin fase 2. In questo sottogruppo, con istotipo diffuso a grandi cellule B, 59 (89%) pazienti hanno raggiunto una risposta globale alla fine del trattamento (51 [77%] pazienti hanno avuto una risposta completa e 8 [12%] hanno avuto una risposta parziale).

Conclusioni

Gli Autori concludono che la sicurezza di incorporare polatuzumab vedotin in R-CHP o G-CHP è fattibile e facilmente gestibile.
I dati di efficacia clinica preliminari emersi da questo studio sembrano promettenti e hanno quindi portato all’attivazione di un trial di fase 3 che confronta polatuzumab vedotin con R-CHP e R-CHOP nel setting della prima linea.