Introduzione

Ad oggi tutti i tentativi di migliorare il profilo di efficacia dello standard R-CHOP sono falliti, nonostante l’introduzione in clinica di numerose molecole potenzialmente efficaci nel linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL). Ibrutinib ha mostrato attività nel DLBCL del centro non germinale ossia a cellule B attivato (DLBCL-ABC).
Questo studio di fase III in doppio cieco ha valutato ibrutinib abbinato a R-CHOP nel DLBCL a cellule B del centro non germinale in prima linea.

Pazienti e metodi

I pazienti sono stati assegnati in modo casuale con un rapporto 1:1 a ibrutinib (560 mg al giorno per via orale) più R-CHOP o placebo più R-CHOP. L'obiettivo primario era la sopravvivenza libera da eventi (EFS) nella popolazione ITT e nel sottogruppo DLBCL a cellule B (ABC) attivato. Gli obiettivi secondari inclusi erano sopravvivenza libera da progressione (PFS), sopravvivenza globale (OS) e sicurezza.

Risultati

In totale 838 pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ibrutinib più R-CHOP (n=419) o placebo più R-CHOP (n=419). L'età media era di 62,0 anni. Il 75,9% dei pazienti valutabili presentava una malattia del sottotipo ABC e le caratteristiche di base erano bilanciate. Ibrutinib più R-CHOP non ha migliorato l'EFS sia nel gruppo ITT (hazard ratio popolazione [HR], 0,934) sia in quello ABC (HR, 0,949). Un'analisi pianificata ha mostrato una significativa interazione tra trattamento ed età. Nei pazienti di età inferiore a 60 anni, ibrutinib più R-CHOP ha migliorato EFS (HR, 0,579), PFS (HR, 0,556) e OS (HR, 0,330) con un numero di eventi avversi gravi lievemente aumentato (35,7 vs 28,6%) rispetto al trattamento standard, ma la percentuale di pazienti che riceveva almeno sei cicli di R-CHOP era simile tra i bracci di trattamento (92,9 vs 93,0%). Nei pazienti di età pari o superiore a 60 anni, ibrutinib più R-CHOP hanno peggiorato EFS, PFS e OS, aumentando seriamente gli eventi avversi (63,4 vs 38,2%) e ridotto la percentuale di pazienti che hanno ricevuto almeno sei cicli di R-CHOP (73,7 vs 88,8%).

Conclusioni

Lo studio non ha raggiunto il suo endpoint primario nella popolazione ITT e ABC. Tuttavia, nel sottogruppo di pazienti di età inferiore a 60 anni, ibrutinib più R-CHOP ha migliorato EFS, PFS e OS con un profilo di tossicità gestibile. Nei pazienti di età pari o superiore a 60 anni, ibrutinib più R-CHOP era associato a una maggiore tossicità, con conseguente compromissione della tempistica di somministrazione di R-CHOP, oltre che associato a risultati peggiori. Gli Autori concludono che sono necessari ulteriori studi prospettici per chiarire la reale efficacia della combinazione.