Introduzione

Partendo dai dati dello studio multicentrico di fase II di DA-EPOCH-R nel linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) da parte del Gruppo cooperatore CALGB che avevano evidenziato come questo schema potesse essere somministrato in modo sicuro e accurato anche in Centri periferici, con esiti (tasso di progressione a 5 anni, 81%) simile ai dati NCI (National Cancer Institute), a partire dal 2005 è stato avviato un trial di fase III, nato da una collaborazione tra l'NCI e l'Intergruppo degli Stati Uniti e coordinato da CALGB che confrontava R-CHOP con DA-EPOCH-R nella terapia di prima linea del DLBCL.
In questo lavoro gli Autori hanno riportato i risultati clinici con un follow-up medio di 5 anni dello studio.

Pazienti e metodi

Nel trial sono stati arruolati pazienti con diagnosi di DLBCL candidati a una terapia di prima linea, con una randomizzazione 1:1, a ricevere sei cicli di DA-EPOCH-R o R-CHOP. Sono stati inclusi tutti i gruppi di rischio dell'Indice Prognostico Internazionale (IPI).
Gli sperimentatori hanno valutato la risposta in base ai criteri Cheson 1999.
L'obiettivo primario era sopravvivenza libera da progressione (PFS); gli obiettivi clinici secondari includevano il tasso di risposta, la sopravvivenza globale (OS) e la sicurezza.

Risultati

In un periodo di tempo compreso tra il 2005 e il 2013, sono stati registrati 524 pazienti. Per l’analisi finale, qui di seguito riportata, sono stati inclusi 491 pazienti. La maggior parte dei pazienti (74%) aveva una malattia in stadio III o IV.
Suddividendo per gruppi di rischio IPI, i pazienti sono risultati stratificati come segue: 26% IPI da 0 a 1, 37% IPI 2, 25% IPI 3 e 12% IPI da 4 a 5.
A un follow-up mediano di 5 anni, la PFS non era statisticamente diversa tra i due bracci (hazard ratio, 0,93; 95% IC 0,68–1,27; p=0,65), con una PFS a 2 anni del 78,9% (95% IC 73,8–84,2%) per DA-EPOCH-R e 75,5% (95% IC 70,2–81,1%) per R-CHOP (Figura 1).
Anche la OS non era differente (hazard ratio, 1,09; 95% IC 0,75–1,59; p=0,64), con un tasso di OS a 2 anni dell'86,5% (95% IC 82,3–91%) per DA-EPOCH-R e 85,7% (95% IC 81,4–90,2%) per R-CHOP (Figura 2).
Per quanto concerne gli eventi avversi di grado 3 e 4 quelli più comuni si sono verificati nel braccio DA-EPOCH-R rispetto al braccio R-CHOP (p=0,001), incluse le infezioni (16,9 vs 10,7%, rispettivamente), la neutropenia febbrile (35,0 vs 17,7%, rispettivamente), la mucosite (8,4 vs 2,1%, rispettivamente) e la neuropatia (18,6 vs 3,3%, rispettivamente).
Vi sono stati cinque decessi (2,1%) correlati al trattamento per braccio (cause nel braccio R-CHOP: infezione [n=2], cardiaca [n=1], emorragia del sistema nervoso centrale [n=1], sconosciuta [n=1]; cause nel braccio DA-EPOCH-R: infezione [n=2], cardiaca [n=1], morte improvvisa [n=1], insufficienza multiorgano [n=1]).
La Figura 3 mostra il confronto post hoc della PFS per sottogruppi divisi per caratteristiche cliniche standard, tra cui età, livello di lattato deidrogenasi, istologia, malattia extra-nodale, stadio e IPI. La PFS era più alta nel braccio DA-EPOCH-R nel sottogruppo IPI (ie, IPI da 4 a 5) a più alto rischio (HR, 0,46; 95% IC 0,21–1,01; p=0,52 non aggiustato) e nel raggruppamento dei pazienti con IPI da 3 a 5 insieme (HR, 0,63; 95% IC 0,41–0,99; p=0,41 non aggiustato).

Conclusioni

Gli Autori concludono che dallo studio emerge come in ITT l’utilizzo di DA-EPOCH-R non ha portato a un vantaggio né in termini di PFS né di OS rispetto a R-CHOP.
Nel precedente studio di fase II Alliance /CALGB 50303, assunto un tasso di PFS del 55% a 3 anni nel braccio R-CHOP gli sperimentatori avevano mirato a un HR di 0,65 per DA-EPOCH-R rispetto a R-CHOP. Il tasso di PFS a 3 anni osservato per R-CHOP in questo studio era significativamente migliore, pari al 72% (95% IC 66,6–77,9%).
Nell’analisi post hoc dei sottogruppi, i pazienti con IPI da 3 a 5 che avevano ricevuto DA-EPOCH-R avevano PFS superiore (HR, 0,63; 95% IC 0,41–0,99; p=0,041 non aggiustato) rispetto ai pazienti nel braccio R-CHOP; tuttavia, l’analisi post hoc dei sottogruppi non era stata pianificata e non ha quindi la potenza statistica per decretarne la significatività. Tale dato dovrà essere confermato con nuove evidenze di studi prospettici.